[发明专利]含有肠溶固体分散体的固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有肠溶固体分散体的固体制剂，该制剂用于改善溶解性差的药物的溶解度。具体而言，本发明涉及一种含有固体分散体的肠溶固体制剂，该制剂能快速崩解并允许药物溶解。 

背景技术

溶解性差的药物在水中结晶度高并且溶解度极低。因此，由这些药物制备的制剂其生物利用度或体内吸收度很低，使得药物作用不充分而成为问题。作为解决这种问题的技术，人们开发了固体分散体，其中溶解性差的药物分子以无定形的状态分散于聚合物载体如纤维素衍生物中。 

常规固体分散体以胶囊的制剂形式使用，这种胶囊含有将溶解有溶解性差的药物和载体的助溶剂进行喷雾干燥得到的固体，或者以其自身的细颗粒或颗粒形式使用。作为固体制剂的通用剂型，该制剂最优选为片剂，因为片剂容易开处方，且容易以固定的剂量给予，患者也易于处理和服用。 

已知的是，在由固体分散体粉末制备的片剂的情况下，片剂的孔隙度经常很低，这不仅是由于降低的比表面积，而且还由于在模压过程中无定形药物分子的塑性变形以及载体聚合物之间的强结合。这种低孔隙度使得在服药过程中水分子缓慢渗入片剂，且片剂的崩解也很慢，因此固体分散体不能发挥其改善溶出的固有作用。此外，在水合或溶出过程中，用作载体的水溶或肠溶聚合物的粘度增大，从而在溶出过程中，片剂的表面上形成一种水凝胶层，使得水的渗透进一步受到阻止。 

针对这些问题的解决方案，日本专利申请(PCT国家阶段)未审查公开No.2005-517690提出一种含有固体分散体粉末、崩解剂以及含有成孔 剂的赋形剂并通过喷雾干燥得到的片剂。此外，日本专利申请未审查公开No.5-262642/1993提出一种在溶解性差的药物中加入水溶性聚合物基质并根据需要可加入赋形剂和崩解剂的粉末。然而，用作载体的浓度增强聚合物或者水溶性聚合物基质的加入量很大，因此给药后聚合物粘度增加，使得药物的溶解速率趋于降低。另外，日本专利申请(PCT国家阶段)未审查公开No.2005-517690中，通过喷雾干燥得到固体分散体粉末，以此方式喷雾干燥制备的固体分散体粉末的粒径很小，因此当与赋形剂简单混合时，引起离析而使得组分没有均匀分布在用于压片的粉末中。因此，需要造粒步骤。具体而言，作为干燥造粒方法的举例，其中在固体分散体粉末与其他组分混合后，压缩并粉碎该混合物，形成用于压片的颗粒状粉末。此外，该方法使得操作复杂，并且固体分散体可能在压缩中重结晶。此外，在制备固体分散体后加入崩解剂，由于载体的高结合强度，当固体分散体聚集并在片剂中结合时，崩解过程中可形成聚集体并分散在水中，从而降低了药物的溶出。 

此外，根据日本专利申请(PCT国家阶段)未审查公开No.2005-517690，先由溶解性差的药物和浓度增强聚合物制备固体分散体粉末，然后将崩解剂和赋形剂与之进行物理混合。因此，虽然在将片剂加到崩解介质中之后，优选的崩解时间在10分钟以内，但所得片剂即使在胃中也发生崩解。具有更大比表面积的固体分散体长时间处于消化液中，从而由于所溶解的药物的重结晶而使其溶解度降低。 

日本专利申请未审查公开No.2004-67606提出一种含有细颗粒的片剂，这种细颗粒通过将含有伊曲康唑(一种溶解性差的药物)、水溶性聚合物和肠溶聚合物的溶液喷射在赋形剂和崩解剂的混合粉末上，使生成物造粒并干燥而获得。然而，崩解剂的加入量很少，需要360分钟才使得药物从片剂中溶出。因此，这种片剂的崩解性没有得到改善。 

Hirasawa等人(Journal of the Pharmaceutical Society of Japan，124(1)，19～23(2004))提出一种片剂，这种片剂通过将含有尼伐地平(一种溶解性差的药物)、交联聚维酮和甲基纤维素的乙醇分散体作为结键合液加入诸如乳糖、甲基纤维素和低取代的羟丙基纤维素等材料的混合粉末中，并将上述混合物搅拌和造粒而制备。尼伐地平在乙醇中可溶，但交联聚维 酮和甲基纤维素在乙醇中不溶。因此，由于没有达到共溶解状态，所以乙醇的作用似乎只是作为用于分散和稀释无定形尼伐地平的试剂。为了将无定形的药物分子分散于作为载体的聚合物中，有必要使药物分子和聚合物均溶解于助溶剂中而达到共溶解状态。因此，在Journal of thePharmaceutical Society ofJapan 124(1)，19～23(2004)中记载的无定形尼伐地平的固体分散体似乎不具有足够的溶解度。此外，由于水溶性聚合物的加入量很大，所以难于得到可快速溶解的制剂。 

发明内容