[发明专利]一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法，特别是光学纯5-氧(或氟)八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸衍生物的制备方法。

技术背景：

单环脯氨酸是唯一可以使肽键转向的氨基酸，但是易被人体内的肽酶所水解而不能稳定存在。单环脯氨酸类化合物保留了使肽键转向的功能，化合物式1～5均为文献报道的具有药物活性的单环脯氨酸类化合物，但这类化合物易被人体内的肽酶水解而不能稳定存在，造成生物利用度很差。

并环结构在药物中应用广泛，在已上市的药物中，含并环核心结构非常常见。化合物式6～8为文献中已报道的并环类化合物具有DPP IV，HCV蛋白酶和Tripeptidyl-peptidase II等的抑制活性。化合物6为抗高血压用药，也可用于心力衰竭，有助于控制血糖含，1989年于法国上市。它含有一个五五并环的氨基酸结构，作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统发挥其在高血压，心血管系统的作用。化合物7可作为Caspase的活化剂。化合物8可作为Butabindide Tripeptidyl-peptidase II Inhibitor。

陈曙辉博士所设计合成的VX-950(9)就是一个有效的L-[3，4]五五并环类脯氨酸药物，如式9所示。美国Vertex制药公司已对口服蛋白酶抑制剂VX-950进行了用于治疗丙肝病毒(HCV)感染临床II期试验。

VX-950其核心结构为一个五五并环的非天然氨基酸。目前的临床前实验数据表明，VX-950在体外复制子系统和感染性病毒鉴定中可显著降低丙肝病毒(HCV)RNA水平，并且毒性很低。因其高效低毒的特性而备受世界各大制药公司瞩目。有关VX-950类似物及其相关片段的改造也越来越成为各大制药公司和研究机构争相研究的重点。虽然目前报道了多条路线合成其中的五五并环的非天然氨基酸结构，但是多为非选择性合成，且得到单一对映体困难。

双环脯氨酸相对于单环脯氨酸具有结构创新，体内稳定(体内的肽酶所水解)等优点。然而，目前的双环结构仍然不能满足不同药物或生物体系对药物代谢，分布，与生物大分子作用性能变化的多样性需求，需要特定的结构修饰和结构改造以适应这种需要。

发明内容：

本发明的目的是在于提供一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物及制备方法，并为设计和制备具有不同生物活性的化合物提供了基础。主要解决目前氨基酸双环结构仍然不能满足不同药物或生物体系对药物代谢，分布，与生物大分子作用性能变化的多样性需求的技术问题。

本发明的技术方案：一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物，其化学结构如下所示：

其中R₁为烷氧基、羟基或胺类，R₂、R₃为羟基，氟或氢，N保护基为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)或苄基，化合物为光学纯。

本发明涉及上述结构式所示的一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物，包括(a)((1S，3aR，6aS)-2-苄氧羰基-5-氧八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯；(b)(1S，3aS，6aR)-2-苄氧羰基-5-氧八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯；(c)((1S，3aR，6aS)-2-苄氧羰基-5-羟基八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯，(d)(1S，3aS，6aR)-2-苄氧羰基-5-羟基八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯，(e)((1S，3aR，6aS)-2-苄氧羰基Cbz-5-氟八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯，(f)(1S，3aS，6aR)-2-苄氧羰基-5-氟八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸甲酯等。

上述提及的化合物结构式如下所示：

上述化合物为一类结构新颖的并环化合物，目前均无任何文献报道其结构及合成方法。

一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成工艺，反应式如下：

我们从天然蛋氨酸酯或其盐酸盐出发，经取代，氧化，消除，得到化合物(S)-2-((苄氧羰基)(炔丙基)-胺)丁烯-3-羧酸酯(5)，再经羰基钴催化关环等反应，得到(S)-2-苄氧羰基-5-氧八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸酯。经过还原羰基，氟代，手性拆分，水解，缩合得到系列衍生化合物。