[发明专利]吲哚啉磺胺化合物

说明书

技术领域

本发明是关于一种吲哚啉磺胺化合物，尤其是指一种适用于抑制微小管聚合的吲哚啉磺胺化合物。

背景技术

真核生物细胞的微小管(microtubules)系统是开发抗癌剂的重要指标，更具体的说，微小管聚合/去聚合对新化学疗剂而言是一项普遍的指标。各种临床使用的化合物，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、埃博霉素A(epothiloneA)、长春碱(vinblastine)、combretastatin A-4(CA-4)、dolastatin 10以及秋水仙碱(colchicines)等，均以是否造成微小管聚合/去聚合为指标，并分解细胞组成的微小管结构，以遏止有丝分裂同时抑制新血管上皮细胞层的生长，进而阻断提供给肿瘤细胞的血液来源(参见Jordan et al(1998)Med.Res.Rev.18：259-296)。

因此，以微小管系统(如微管聚合/去聚合)为指标来作化合物的鉴别，可诱使用于治疗或预防癌症或癌症相关症状的新疗法的产生，或是可以用来治疗血管新生相关疾病，如心血管疾病(如动脉硬化)，慢性炎症(类风湿性关节炎或是克隆氏症)，糖尿病(如糖尿病的视网膜病变)，牛皮癣，黄班病变子宫内膜异位眼疾(视网膜或角膜的新生血管)。请参见Griggs et al.(2002)Am.J.Pathol.160(3)：1097-1103。

目前有许多种合成的小分子化合物，被使用为微小管聚合的抑制剂，其主要机制是与微小管结构上可与秋水仙碱结合的位置发生竞争效应。这些小分子化合物的结构包括有许多不同的杂芳基中心(heteroaromaticcores)，如：吲哚、苯并噻吩(benzothiophene)、苯甲酰基呋喃、咪唑(imidazole)、噻唑(thiazole)、恶二唑啉(oxadiazoline)等基团。而其中，又以吲哚系化合物的研究占多数，例如2-芳酰基吲哚、3-芳酰基吲哚、3-芳酰基-2-苯基吲哚、3-芳硫基吲哚-2-羧酸，与吲哚基-3-glyoxamides等，均显示其对于抑制微小管聚合，或是抗微小管的活性的良好效果。

含磺胺的化合物，如氮-吡啶基磺胺ABT-751(旧名E-7010)以及乙烯基-吡啶氮-氧化物磺胺HMN-214等，已被揭示其具有抑制微小管聚合的效果，且具有作为有丝分裂抑制剂的潜力。ABT-751与HMN-214对于抗多种癌症的效果，已进入人体临床试验阶段。而目前，尚无任何报告显示吲哚啉磺胺(Indoline-sulfonamides)化合物具有抑制微小管聚合的效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吲哚啉磺胺化合物，其可为非常具有潜力的抑制微小管聚合剂。

为实现上述目的，本发明提供的如式(I)的吲哚啉磺胺化合物，

式(I)；

其中，

R¹为氢或卤素(halogen)；

R²为Ar，Ar-C(O)-，Ar-CH₂-，Ar-SO₂-，Ar-O-C(O)，或R″-C(O)-，Ar为取代或未取代的C5-C20的芳基、环基、杂环基或杂芳基，R′与R″分别为C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基；且

R³为C5-C15的芳基、C1-C10的烷基。

所述的化合物，其中，该杂环基或杂芳基的杂原子为N、O或S。

所述的化合物，其中，该杂芳基为：

所述的化合物，其中，该R¹为氢或溴。

所述的化合物，其中，该Ar为未取代的苯环。

所述的化合物，其中，该Ar为取代或未取代的五至八元环的芳基或杂芳基。

所述的化合物，其中，该Ar为带有取代基的芳基，且该取代基为卤素、硝基、氰基、烷氧基、乙酰氧基(acetoxyl，CH₃CO₂^-)、或氧基。

所述的化合物，其中，该卤素为氟、氯、或溴。

所述的化合物，其中，该R²为苯甲酰基(benzoyl)、氟苯甲酰基(fluorobenzoyl)、硝基苯甲酰基(nitrobenzoyl)、氰基苯甲酰基(cyanobenzoyl)、甲氧基苯甲酰基(methoxybenzoyl)、或乙酰苯甲酰基(acetylbenzoyl)。