[发明专利]一种盐酸伐地那非的合成方法

权利要求书

1、一种盐酸伐地那非的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将D，L-丙氨酸加入到体积比为1∶1～3的丙酮与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，之后向其中滴加8～12mol/L氢氧化钠溶液和正丁酰氯，在0～8℃反应1～3小时，用盐酸调节反应液至pH＝1～3，用乙酸乙酯萃取，得到2-丁酰氨基丙酸；

(2)将步骤(1)得到的产物溶于四氢呋喃中，以4-N，N二甲基吡啶为催化剂，再加入吡啶，在0～80℃滴加草酰氯单乙酯，回流反应3～6小时，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯；

(3)将2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于甲醇中，滴加水合肼，室温反应10～60分钟，随后加入步骤(2)得到的产物，回流反应2～5小时，用烷基氯化物萃取，水洗涤，用无水乙醚分散，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺；

(4)将上述步骤(3)得到的产物溶于醋酸中，加入三氯氧磷，在110～140℃油浴温度下，回流反应1～4小时，用Lewis碱调节水相pH＝5～8，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮；

(5)将步骤(4)得到的产物溶于浓硫酸中，室温反应8～16小时，投入饱和冰食盐水中，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸；

(6)将步骤(5)得到的产物溶于烷基氯化物，加入二氯亚砜和催化剂N，N-二甲基甲酰胺，反应2～10小时，除去二氯亚砜，加入N-乙基哌嗪，反应1～6小时，用烷基氯化物萃取，饱和食盐水洗涤，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮；

(7)将步骤(6)得到的产物溶于浓盐酸中，加入体积比为12∶1的丙酮和水的混合溶剂，回流反应2～6小时，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐。2、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中丙酮与水混合溶剂的体积比为1∶1.5～2。

3、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中氢氧化钠溶液的浓度为9～10mol/L。

4、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中pH为1～2。

5、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(3)中滴加水合肼后的反应时间为25～35分钟。

6、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(3)和(6)中烷基氯化物为二氯甲烷。

7、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)中的油浴温度为110～120℃，时间为1～2小时。

8、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)中Lewis碱为碳酸氢钠。

9、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(4)中pH为6～7。

10、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(7)中反应时间为4～5小时。