[发明专利]一种盐酸伐地那非的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机合成方法，具体地说是涉及一种盐酸伐地那非的合成方法。

技术背景

盐酸伐地那非的化学名为：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐，英文名为：2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazine-1-sulphonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5，1-f][1，2，4]trizin-4-one hydroxhloride trihydrate，其结构式为：

盐酸伐地那非(Vardenafil hydrochloride)是由德国Bayer公司于2001年新研制出的一种高选择性磷酸二酯酶V(PDE5)抑制剂，是一个治疗男性勃起功能障碍(ED)的安全、有效的口服药物。

盐酸伐地那非是PDE5抑制剂药物，它的作用机制是：PDE5是人阴茎海绵体中的主要cGMP水解酶，当性刺激过程中NO被释放后，并激活可溶性的鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)形成，对PDE5的抑制可提高阴茎内cGMP的水平，从而增强内源性NO的作用，导致阴茎勃起。口服绝对生物利用度为15％，可被迅速吸收，血浆清除半衰期约为4～5h，与传统的Sildenafil相比较，Vardenafil hydrochloride具有用量小、起效时间快、副作用小、持续时间长、且水溶性好等优点。无论是在一般ED人群中还是在难治性ED人群中，无论是在短期还是长期应用中，盐酸伐地那非均具有良好的安全性和耐受性。

美国专利US 6,777,551 B2(公开日：2004年8月17日)公开了一种盐酸伐地那非及其中间体的制造方法。

其合成路线为：

该方法是首先用D，L丙氨酸(原料I)和正丁酰氯(原料II)通过反应[A]生成2-丁酰氨基丙酸(产物I)，然后和草酰氯单乙酯通过反应[B]得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(产物II)；2-乙氧基苯甲酰胺(原料IV)通过反应[C]生成2-乙氧基苯腈(产物III)，然后通过反应[D]生成2-乙氧基-N-羟基苯甲脒(产物IV)，再通过反应[E]生成2-乙氧基苯甲脒盐酸盐(产物V)，之后再与3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯(产物II)通过反应[F]生成2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮(产物VI)，再通过反应[G]生成4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸(产物VII)，最后与N-乙基哌嗪通过反应[H]生成伐地那非，再通过反应[I]转化成最终产物盐酸伐地那非(产物IX)。

但是在该方法的合成路线中存在一些问题：

(1)在反应[A]中，由于原料II活性太强，在单纯的氢氧化钠溶液中容易分解，因而降低了产物I的收率；

(2)在反应[F]中，中间产物不经过后处理，采用一锅法完成两步成环，产率较低；另外在该反应的中间过程中产生一种副产物没有处理掉，由于这种物质呈胶状，所以影响产物VI的状态和纯度，以及影响后面的反应；

(3)在反应[G]中，依照文献的方法，产物不容易在水相中析出，降低了产物VII的收率。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单、产物收率高且生产成本低的盐酸伐地那非的合成方法。

本发明所提供的一种盐酸伐地那非的合成方法，包括以下步骤：

(1)将D，L-丙氨酸加入到体积比为1∶1～3的丙酮与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，之后向其中滴加8～12mol/L氢氧化钠溶液和正丁酰氯，在0～8℃反应1～3小时，用盐酸调节反应液至pH＝1～3，用乙酸乙酯萃取，得到2-丁酰氨基丙酸；

(2)将步骤(1)得到的产物溶于四氢呋喃中，以4-N，N二甲基吡啶为催化剂，再加入吡啶，在0～80℃滴加草酰氯单乙酯，回流反应3～6小时，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯；

(3)将2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于甲醇中，滴加水合肼，室温反应10～60分钟，随后加入步骤(2)得到的产物，回流反应2～5小时，用烷基氯化物萃取，水洗涤，用无水乙醚分散，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺；