[发明专利]含有利莫那班和聚乙二醇的固体分散体及其制备和药物应用

说明书

技术领域    本发明属于制药技术领域，涉及含有利莫那班(包括其可药用盐)和聚乙二醇的固体分散体其制备方法和它在药物中的应用。

背景技术    利莫那班(Rimonabant)，化学名称为N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子结构式如下：

分子式C₂₂H₂₁N₄OCl₃，分子量463.79。

利莫那班具有大麻素CB1受体的选择性拮抗剂的药理作用，可用于治疗和预防物品滥用或物质依赖，包括酒精依赖和烟碱依赖以及具有减肥的作用，以及对心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管危险状况进行改善，以及预防和治疗2型糖尿病，用于预防和治疗异常血脂症、预防和治疗代谢综合症、预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病、预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎，等等。

欧洲专利申请EP656354及中国专利号94119030.7公开了利莫那班、其可药用酸加成盐及其制备方法和药物组合物；国际公布WO98/43636(其在中国专利公开号CN1251524，专利号98803791.2)涉及了利莫那班或其可药用盐的组合物，该组合物将利莫那班微粉化后以烷基硫酸钠来改善它在口服固体制剂的可湿性和溶出，但该组合物的剂型单一，尤其是口服的硬胶囊剂型；国际公布WO2003/040105(其在中国专利公开号CN1582278，专利申请号02821968.6)公开了一种多晶型的利莫那班及其制备方法。

利莫那班或其可药用盐是脂溶性化合物，是不溶于水或几乎不溶于水的(注：按2005版《中国药典》二部凡例说明，1g溶质在10000ml溶剂中不能完全溶解称为不溶或几乎不溶)，而且具有非常显著的疏水性，在水中是不可湿的(不可湿是指与水接触时不能发生物质两相的相互浸润作用，利莫那班或其可药用盐保持干燥固态状而不与水相混合)，这一性质导致含有利莫那班或其可药用盐的普通制剂组合物其活性成份在水中不湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的吸收和利用。

利莫那班或其可药用盐作为药物的活性成份，当其制为口服药剂时，只有利莫那班或其可药用盐能溶于或分散于水中才能在胃肠中良好地进行吸收，如果不能溶于或分散于水中，甚至不能与水发生浸润，则对于它的吸收和生物利用会显得十分困难，因此，改良利莫那班或其可药用盐的不可湿性和溶解性，是十分重要和有意义的。

发明内容    由于利莫那班或其可药用盐具有很强的疏水性和不可湿性，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它与水的相溶性和溶出度，是至关重要的。

本发明人通过研究和实践惊喜地发现：利莫那班是脂溶性十分强的化合物，而当聚乙二醇存在时，会很好地改善利莫那班在水中的可湿性和溶解性，例如将利莫那班和聚乙二醇以不同质量配比进行混合而形成混合物时，能使利莫那班的可湿性显著提高，并能进一步发生显著的溶解和溶出。并且在一定范围内，随着聚乙二醇的量增大，利莫那班的可湿性和溶解性也会进一步提高。

基于以上的研究和实践，本发明提供了以下方面的技术内容：

第一方面，提供了利莫那班与聚乙二醇的固体分散体、及其制备方法，组合物应用及制备；

第二方面，提供了一种利莫那班与聚乙二醇和其它药用载体的固体分散体，以及它的制备方法、应用。

以下分别来说明上述两个方面的技术内容。

首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书：

(1)应当明确，本发明所述“利莫那班”包括：利莫那班及其溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如欧洲专利EP656345提供的)、晶型II(例如国际专利公布WO2003/040105提供的)的化合物形式；还包括利莫那班的可药用盐，指保留母体化合物的生物有效性和特性的、具有与利莫那班等效的药理作用的、药学上可接受的药用酸加成盐，例如包括但不限于利莫那班的盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、2-萘磺酸盐、糖醛酸盐、羟乙基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、氨基酸盐(如门冬氨酸盐)，及其上述盐的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物盐类物质，等等。以上所描述的这些都是利莫那班作为活性成份的存在形式。