[发明专利]N－酰基－2－氨基－4－烷氧基－5－硝基苯甲酸类化合物的合成方法

说明书

本申请是申请号为03803270.8、申请日为2003年2月4日的专利申请的分案申请。

                      背景技术

                      技术领域

本发明涉及一种用高锰酸钾在含水溶剂混合物中通过N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺类化合物的氧化来合成N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物的方法。

                      现有技术的描述

高锰酸钾是用来将苄基碳原子氧化成相应的羧酸时广泛使用的试剂。但是，对于具有有限水溶性的底物而言氧化并不能总是良好的进行，此外，高锰酸钾在有机溶剂中具有有限的溶解度。通过应用使用水和作为有机相的苯或烃溶剂的二相性条件或者通过使用相转移催化剂已经在一些程度上解决了与不溶性有关的问题。不幸地是，许多有机化合物或底物在水或烃溶剂中的溶解度很差。氧化剂和底物之间的有限接触导致反应时间长、收率差，并且形成了使得纯化困难的污染物。此外，许多典型的有机溶剂不能作为高锰酸钾的助溶剂，这是因为高锰酸钾是强氧化剂，这些有机溶剂本身会被氧化，从而使得产生了不同的和复杂的反应混合物。使用相转移催化剂可能会导致另外的纯化问题。

用本发明的方法所获得的N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物可以用作制备3-氰基喹啉类化合物的中间体。如在US专利6,002,008中所描述的那样，3-氰基喹啉类化合物可用于治疗癌症的某些蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的合成中。制备所需N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物所需的甲苯胺在水中的溶解度很差。水溶性差的问题使得当在存在硫酸镁的情况下仅用高锰酸钾作为氧化剂在水中进行氧化时不能反应完全和收率不定。高锰酸钾在水性条件下分解加速，这使得需要过量很多的氧化剂，从而使得产生了大量的无机废物。此外，底物和氧化剂在水中的溶解度都低使得由于需要高度稀释(＞40∶1)而使得整个方法的效率差。

还已知某些底物可以催化高锰酸钾的分解，其中所说的某些底物包括甲苯胺的衍生物如N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺类化合物。如上所述的那样，溶解度和分解问题使得需要大量过量的高锰酸钾。因为锰的各种氧化状态之间微妙的平衡而使得高锰酸钾氧化作用的分离和溶解问题很困难。

使用在现有技术中进行了详细描述(例如，A.Ono in Chem.Ind.(伦敦)，4，130，1982)的条件用醋酸酐制备作为氧化底物的N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺类化合物。如所描述的那样，在约80-90℃下将固体形式的N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺类化合物加入到高锰酸钾和硫酸镁的水性混合物中，然后将该反应混合物加热至回流达1小时，另外需要必需以30分钟的间隔加入另外的高锰酸钾和硫酸镁以使得N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺类化合物氧化完全。一般而言，在这些条件下必需加入4至5当量的氧化剂。但是，通过加入位于水中的热浆液形式的底物可以改善完全水性条件下的氧化收率。但是，在大规模时，当需要制备位于水中的热浆液形式的底物，然后将该浆液加入到水性高锰酸钾中时，这种操作的缺点变得显而易见。

因此，本发明的目的是提供一种制备N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物的新方法，这种方法避免了与高锰酸钾有关的在有机溶剂中的溶解度问题并且还解决了需要大量过量高锰酸钾的问题。

因此，在现有技术中需要克服了溶解度问题和当氧化特别是甲苯胺类化合物时需要十分过量的高锰酸钾的问题的方法。

通过下面的详细描述，本发明的这些和其它目的将变得更加显而易见。

                      发明概述

本发明提供了一种制备具有如下结构式的N-酰基-2氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物的新方法：

其中：

R₃是-OR和

R是1至3个碳原子的烷基；

该方法包括用高锰酸钾在水性溶剂混合物中将下式的N-(5-烷氧基-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺类化合物进行氧化从而在酸化后得到N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物。

其中

R₃是-OR；和

R是1至3个碳原子的烷基。该氧化一般是在位于包含水和助溶剂的溶剂系统中的溶液中进行的，所说的助溶剂一般是有机助溶剂。