[发明专利]制备烷基醚及芳基醚的方法

说明书

本发明涉及一种通过从醇和碱生成醇化物化合物或者使用可买到的醇化物以及它们与合适的芳基卤化物在存在铜盐及合适配体的情况下反应来制备有机化合物的方法(方程式I)。

(方程式I)

近年来，在有机金属化学的普遍性热潮进程中铜-促进的偶合反应已经变得越来越重要。这种合成方法特别在制备用于制药及农用化学品工业的化合物方面是至关紧要的，因为由此可组装制药及农用化学品领域所需要的精细化学品的越来越复杂的结构。

在这方面，所述铜-促进C，X-连接反应(X＝杂原子)，例如，例如，碳-氮偶合、碳-氧偶合或者碳-硫偶合，提供一种组装复杂有机结构的非常多用途的合成可能性。

大量偶合反应是已知的，其中大多数连接反应具有以下特征：

(1)当进行所述反应时，加入与所述铜金属形成配合物的配体。在这种情况下所述配体是芳香族或脂肪族酰胺或醇。

(2)所述反应获得一般为30-80％且主要在50与70％之间的转化率(通过GC或HPLC确定)。因此，相当大量的前体(芳基卤化物)保留在所述反应混合物中，必须通过复杂的后处理方法来除去。

(3)一般的反应时间是24-48h，主要在36与42h之间。

(4)在已经进行所述合成之后，一般将所述反应混合物进行水后处理，在这种情况下所述有机配体常常与所述偶合产物一起存在于有机相中，经常使得精细的处理方法例如，例如，柱色谱，成为必需的。

(5)所述反应在有机溶剂中稀释进行，优选使用溶剂例如2-丙醇、甲苯、乙二醇、甲醇、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺或它们的混合物。

Buchwald等人描述了铜-促进的C，O-连接反应的一个例子(WO02/085 838 A1)。在该方法中，例如，在存在CuI、Cs₂CO₃及配体的情况下，从3，5-二甲基碘代苯以及正丁醇形成1-丁氧基-3，5-二甲基苯(方程式II)。在这种情况下，一般的配体是2-苯基苯酚、2，6-二甲基苯酚、2-异丙基苯酚、1-萘酚、N，N-二甲基甘氨酸、甲基亚氨基二乙酸及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。在这种情况下所获得的收率为20-81％且在105℃下反应时间为36h。

(方程式II)

在这种情况下以2-苯基苯酚(＝2-羟基联苯)获得最好的收率，其是一种归类为非常具环境毒性且可能致癌的化合物(R40)。这代表了该方法的重大缺点，并且使得很难使用该方法来制备制药精细化学品，其超越了与这种CMR物质在制备过程中的工业用途相关的一般性问题。

所述方法的进一步缺点在于，在通过水处理终止所述反应之后，所述有机产物相被所述配体污染。配体经常可溶于常规有机溶剂，这意味着只有通过精细的额外操作才可将它们与所述偶合产物分离。另外，由于所述金属对这些配体的高亲合力，所述产物常常含有铜残余物。从工业制造的角度出发，这同样是不利且不经济的。

在一些情况下，使用大量溶剂混合物，其中一些是配合物，来进行所述方法，但这些对于工业制造而言代表一种相当可观的成本因素。将必须通过精细的、能源密集的蒸镏方法来分离所述溶剂混合物，以致往往不可能经济地将其进行分馏处理。然而，所使用溶剂的重复利用是工业大规模生产的一个不可缺少的先决条件。

所描述的反应一般以大约2-5％的前体浓度进行。就工业而言，这种稀释方法是不经济的，因为当进行制造过程时，这种低的时空收率将导致更高的制造成本。

Buchwald等人所描述的C，O连接一般从芳基碘化合物开始以便能够在所述偶合反应中获得60-80％的转化率，但从成本的角度出发，将优选使用价格更合理的溴化物及氯化物。

为了能够将精细化学品应用于药物领域，它们常常必须满足与化学纯度及异构体含量有关的严格标准。为了实现这一目标，使得可以将所使用的芳基卤化物完全转化为相应C，O-偶合产物成为可能的高效催化剂体系是必需的，因为前体残余物从所述偶合产物中的去除常常可能是不充分的或仅是尽最大努力的。Buchwald所描述的C，O-连接方法提供一般仅是60-80％的收率，这使得很难甚至在一些情况下不可能通过该方法制备高纯度的且不含前体的产物。