[发明专利]治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射液、冻干粉针及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲基斑蝥胺注射剂，特别是甲基斑蝥胺的静脉滴注型注射液，该注射剂是一种在抗癌和升白两方面都有很好治疗作用的新一代治疗肿瘤的注射液药剂，所述的注射剂可以是注射液，也可以是冻干粉针制剂。

背景技术

甲基斑蝥胺(Methyleantharidinimide)是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白两方面都有很大的作用，对癌细胞有直接的杀灭和抑制作用；刺激骨髓造血系统，升高血液白细胞。

在两千多年前，我国的中医学就开始使用斑蝥虫治疗肿瘤。该药性味辛寒，有毒，可攻毒蚀疮，破血散结，是作用明显的攻逐类中药。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，恶心呕吐、食欲减退、腹泻、尿痛、尿频、血尿等。而且不能掌握药的剂量，在临床上难以应用。斑蝥治疗肿瘤的有效成份是斑蝥素。经科学提取的斑蝥素虽然服用方便，而且药剂量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效剂量与毒性剂量很接近。

斑蝥虫的自然资源十分匮乏，我国年产量不足10吨。野生斑蝥虫主要生长在我国南方热带湿润地区，以食豆科类植物为主，生活的自然环境保护要求很高。近几年自然环境污染，使野生斑蝥虫的产量大幅度地减少，人工养殖斑蝥虫还没有成功的经验。

市场上抗肿瘤的甲基斑蝥胺片虽然疗效确切、服用方便，但是口服后经过胃肠消化，药物经过分布、扩散、吸收进入血液循环，然后到达病灶处。药物在胃肠道部分被酶水解，生成的分解物对胃肠道有刺激作用，导致胃肠道不适，特别是晚期肿瘤病人因不能进食，更会拒绝服用。药物在转运过程中，部分药物分解，血药浓度相对偏低，影响治疗效果。

本发明的目的在于克服现有药物制剂及其施用途径所存在的缺陷，提供一种能充分利用斑蝥虫资源，用静脉注射或输入的给药形式，作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，增加药效，降低副作用。能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物，它既无一般抗肿瘤药物的消化道反应，又无斑蝥素所导致的泌尿系统反应。并且能够更充分地利用现有的药物资源。

甲基斑蝥胺的药品质量标准指出，该药品微溶于水，按照《中国药典》，2005年版二部所列的溶解度试验方法进行测试，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大约为0.5～0.7％。

常州方圆制药有限公司的专利申请CN200410014555.8公开了以甲基斑蝥胺为活性成分的注射剂，其中以乙醇、聚乙二醇、酸或碱作为增溶剂，该专利申请的申请日为2004年4月5日，公开号为CN 1679543A，名称为“含甲基斑蝥胺活性成分的药用新剂型及其制备方法和在制药中的应用”。

尽管在药典中仍然将乙醇列在增溶剂之中，但作为增溶剂，乙醇的注射给药毒性较大(小白鼠半数致死量LD₅₀静脉注射为1.973g/kg)，在浓度超过10％时肌肉或皮下注射刺激性较大，而且易透过人红血球细胞膜使红血球变性或溶血(参见南京药学院药剂学教研组编著，《药剂学》，人民卫生出版社，1984年，第435页)。另外，对乙醇过敏的人群也是一个不小的群体，这些患者不能使用含有乙醇的制剂。因此，在现代制剂工艺中，作为注射剂的溶媒已经较少使用，或基本不使用乙醇作为溶媒，特别是不将其用作静脉注射剂的载体，而是由其他助溶剂所代替。

甲基斑蝥胺的药品质量标准指出，该药品微溶于水，按照《中国药典》，2005年版二部所列的溶解度试验方法进行测试，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大约为0.5％。在制备水基注射剂时，所需活性成分甲基斑蝥胺在水制剂中的浓度大约是0.2％-1.0％。可以预计，在制备甲基斑蝥胺注射剂时，只需加入少许增溶剂就可能使甲基斑蝥胺增溶至达到所需稳定浓度。

本发明人采用了亲水性的丙二醇，或丙二醇与乙醇、甘油和聚乙二醇之中的一种或多种与水制成复合溶媒作为溶剂，提高甲基斑蝥胺在水中的溶解度，从而完成了本发明。本发明的甲基斑蝥胺注射剂是一种新的、不含有乙醇的甲基斑蝥胺注射剂，从而克服了使用乙醇作为增溶剂所导致的各种缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供了一种甲基斑蝥胺注射剂，特别是用于输注的注射液或冻干粉针制剂。本发明提供了用于治疗肿瘤的甲基斑蝥胺注射剂，该注射剂以甲基斑蝥胺为活性成分，以丙二醇或丙二醇和乙醇、甘油和聚乙二醇之中的一种或多种与水制成的复合溶媒作为溶剂。

由于甲基斑蝥胺在水中微溶，在配制注射液时，就需设法增加其溶解度，以适应临床需要。

本发明的制剂是通过采用复合溶媒，由甲基斑蝥胺经合理的配方及加工工艺制得的注射液或冻干粉针制剂。