[发明专利]晶体药物

说明书

本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2001年3月21日、申请号为01807688.2(PCT/US01/09112)、发明名称为“晶体药物”。

技术领域

本发明涉及(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙酰基)-氨基-3-羟基-5-(2-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(也称为lopinavir(罗品那韦))的新晶形及其制备方法。本发明的新晶形可以用于纯化或分离罗品那韦或者用于制备给药罗品那韦的药物组合物。

背景技术

若干年来，已经批准人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂用于治疗HIV感染。一种特别有效和最近批准的HIV蛋白酶抑制剂为(2S，3S，5S)-2-(-2，6-二甲基苯氧乙酰基)-氨基-3-羟基-5-(2-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(也称为罗品那韦)。

                       罗品那韦

已知罗品那韦能够用于抑制HIV蛋白酶和抑制HIV感染。当与利托那韦(ritonavir)共同给药时，罗品那韦能够特别有效地抑制HIV蛋白酶和抑制HIV感染。当与利托那韦组合时，罗品那韦还能够与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其它HIV蛋白酶抑制剂组合在一起特别有效地用于抑制HIV感染。

在1999年6月22日授权的US 5,914,332中公开了罗品那韦及其制备方法，该文献在此引入作为参考。该专利还公开了制备非晶形罗品那韦的方法。

包含罗品那韦或其可药用盐的药物组合物还公开于下列文献中：1999年6月22日授权的US 5,914,332；1997年11月7日提交的第08/966,495号美国专利申请；2000年1月19日提交的第60/177,020号美国临时专利申请和2000年1月19日提交的第09/487,739号美国专利申请，所有这些文献在此引入作为参考。

现在出人意外地发现：可以把罗品那韦制备和分离成为多种晶形中的每一种。

发明内容

本发明发现(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧乙酰基)氨基-3-羟基-5-(2-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷(罗品那韦)具有新的晶形。

附图说明

图1为罗品那韦的I型水合晶形的粉末X-射线衍射图，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。

图2是罗品那韦的I型水合晶形的100MHz固态¹³C核磁共振光谱，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。

图3是罗品那韦的I型水合晶形的固态FT近红外光谱，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。

图4是罗品那韦的I型水合晶形的固态FT中红外光谱，其中每分子罗品那韦包含约0.5分子水。

图5是罗品那韦的I型高度水合晶形的粉末X-射线衍射图。

图6是罗品那韦的I型高度水合晶形的100MHz固态¹³C核磁共振光谱。

图7是罗品那韦的I型高度水合晶形的固态FT近红外光谱。

图8是罗品那韦的I型高度水合晶形的固态FT中红外光谱。

图9是罗品那韦的II型异丙醇半溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱。

图10是罗品那韦的II型异丙醇溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱，所述晶形经热重分析法测定包含约2％的溶剂。

图11是罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱。

图12是罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱，其中经热重分析测定每2摩尔罗品那韦包含低于0.5摩尔的乙酸乙酯。

图13是罗品那韦的II型氯仿半溶剂化物晶形的固态FT中红外光谱。

图14是罗品那韦的II型异丙醇半溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱。

图15是罗品那韦的II型异丙醇溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱，其中经热重分析测定包含约2％的溶剂。

图16是罗品那韦的II型乙酸乙酯半溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱。

图17是罗品那韦的II型乙酸乙酯溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱，其中经重量分析发现每2摩尔罗品那韦包含0.5摩尔乙酸乙酯。

图18是罗品那韦的II型氯仿半溶剂化物晶形的固态FT近红外光谱。

图19是罗品那韦的III型乙酸乙酯溶剂化晶形的固态FT中红外光谱。