[发明专利]含有二甲双胍和格列本脲的分散片及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍和格列本脲的药物组合物，是关于一种二甲双胍格列本脲复方制剂的口服固体制剂的改进技术。

背景技术：

当今在全球范围内，随着人们生活水平的不断提高，饮食结构的改变，劳动强度的改善，应激状态的增多，世界糖尿病的发病率正以惊人的速度增长。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2010年全球糖尿病患者将增加至2.39亿，2025年将达到3亿，其中90％以上都是2型糖尿病。我国的情况也不例外，据最近的流行病学调查显示，我国的糖尿病发病率已由15年前的0.67％上升到近年来的3.21％，且每年以0.1％的速度迅速增加，其中II型糖尿病患者占总数的95％以上。可见，糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题，故研究和开发安全有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。

目前，对于糖尿病的治疗，除饮食控制和运动治疗外，主要是药物治疗。临床上常见的治疗糖尿病的药物有：①磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮等；②双胍类：如盐酸二甲双胍和苯乙双胍；③α-糖苷酶抑制剂：如拜糖平、伏格列波糖等；④苯甲酸衍生物：如那格列奈与瑞格列奈等；⑤噻唑烷二酮类：如罗格列酮、吡格列酮等；及⑥胰岛素等。

据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，患者被诊断为2型糖尿病时，β细胞功能下降了50％，胰岛素敏感性也只是正常的50％。由于单一降糖药只能纠正其中一点，因此初始阶段给予单一药物并非理想方案。为使患者血糖控制在理想水平，更好的办法是早期即采用磺脲类/双胍类混合治疗，这样既可刺激胰岛素分泌又能降低胰岛素抵抗。

目前，临床上常见的该类制剂主要是由格列本脲与盐酸二甲双胍组成的复方口服固体制剂。其常见的剂型为片剂和胶囊剂，规格为：500mg/5mg，500mg/2.5mg，250mg/1.25mg，250mg/2.5mg。

口服固体药物的溶出速度在一定程度上能反映药物的吸收利用情况。格列本脲在水中不溶，故其溶出过程是其吸收到体内的限速步骤，降低格列本脲颗粒的粒径可提高其溶出速率和溶出度，使格列本脲能快速吸收，并能提高其生物利用度。

在已公开的专利技术中，因考虑到格列本脲的颗粒太小会导致进入血液的浓度增高从而导致低血糖，故对其格列本脲的粒度进行了限定：至多10％的颗粒小于2μm，至多10％大于60μm；优选的限度范围为至多10％的颗粒小于3μm，至多10％大于40μm；这种限度的格列本脲可通过过筛和空气喷射磨得到。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种服用方便、吸收快、生物利用度高的二甲双胍格列本脲复方口服分散片制剂。

格列本脲不溶于水，本发明采用超细粉技术、固体分散技术对格列本脲原料进行处理，增加格列本脲颗粒的比表面积，提高其溶出速率和溶出度；并通过优化辅料组方缩短制剂的崩解时间，以提高其格列本脲和二甲双胍溶出速率，从而提高格列本脲和二甲双胍的吸收速率和生物利用度。

公开技术的二甲双胍格列本脲复方制剂与单独使用格列本脲片和盐酸二甲双胍片的药代动力学参数相近。口服单方盐酸二甲双胍后，血药浓度达峰时间为服药后2.4±0.8小时；口服单方格列本脲后，血药浓度达峰时间为3.2±0.6小时，在肝脏内代谢，主要代谢产物是4-反-羟基衍生物，代谢产物几乎无降糖活性。用于以前已服用过其它降糖药的病人，推荐开始剂量为1日2次，1次2.5mg/500mg或1日2次，1次5mg/1000mg，与饭同服。对于单用磺脲类或盐酸二甲双胍已不能很好控制血糖的病人，推荐开始剂量为1日2次，1次2.5mg/500mg或1日2次，1次4片5mg/1000mg，最大日剂量不超过10mg/2000mg。    

鉴于普通复方制剂中格列本脲的达峰时间迟于二甲双胍的达峰时间，本发明中采用超细粉技术和固体分散体技术将格列本脲的颗粒粒径进一步降低，并缩短制剂的崩解时间，使格列本脲在服用后快速进入血液，达峰时间提前。