[发明专利]培南类抗菌素

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及培南类抗菌素、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

培南类抗菌素是七十年代发展起来的一类β-内酰胺类抗生素。因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。亚胺培南是由Merck开发的，单独用药时，在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-I)的降解而失去抗菌活性，需和DHP-I抑制剂西司他丁联用；帕尼培南是第2个上市的培南类抗生素，由日本三共株式会社研制，对DHP-I亦不稳定，需联用倍他米隆，对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌属及粪肠球菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对不动杆菌属作用突出，对脆弱拟杆菌、艰难梭菌等厌氧菌均有良好作用，其结构式如下：

厄他培南钠是由Merck开发的长效注射用碳青霉烯，对青霉素结合蛋白(PBP-2和PBP-3)具有高的亲和力，抗革兰阳性菌的活性略低于亚胺培南，抗革兰阴性菌的活性强于亚胺培南，其结构式如下：

并且培南类抗生素由于临床应用的增加，导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的培南类在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，不能满足临床需要。因此，急需研究开发具有较好的抗菌活性，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的长效培南类抗生素。

3、发明内容

本发明人对培南类抗生素进行大量的研究发现，与以往的抗生素相比，本发明化合物抗菌活性更强，用于治疗和/或预防感染性疾病十分有效，从而完成了本发明。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中，R¹代表氢原子或C_1-4烷基；

R²代表羧基，-COOR⁴或易水解的酯，所述的R⁴代表羧基保护基；

环A选自下列基团：

R³选自下列基团：

其中R⁵代表羧基或被羧基取代的C_1-4烷基，R⁶和R⁷分别独立的代表氢原子、羧基或被羧基取代的C_1-4烷基，

上述环状基团可进一步被下述的1～2个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、三氟甲基、磺酸基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、被羟基取代的C_1-4烷基、被氨基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基、C_1-4烷基酰胺基、C_1-4烷基磺酰基或C_1-4烷基磺酰胺基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基，-COOR⁴或易水解的酯，

所述的R⁴代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

环A选自下列基团：

R³选自下列基团：

其中R⁵代表羧基或被羧基取代的C_1-4烷基，R⁶和R⁷分别独立的代表氢原子、羧基或被羧基取代的C_1-4烷基，