[发明专利]硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

霉菌性阴道炎(monilial or mycotic vaginitis)由霉菌感染引起，其发病率仅次于滴虫性阴道炎。霉菌(fungus)有许多种，在人体最主要的为白色念珠菌属。阴道感染80～90％系白色念珠菌引起，故霉菌性阴道炎实际上即念珠菌阴道炎或阴道念珠菌病(vagmalcandidiansis)。念珠菌性阴道炎多见于幼女、孕妇、糖尿病患者，以及绝经后曾用较大剂量雌激素治疗的患者。该病临床易反复发作，极难治愈。

国外长期临床实验表明，硝酸布康唑在对抗由念珠菌属引起的外阴道的霉菌感染方面具有独特疗效，其对白色念珠菌的抑菌作用等同或优于其他咪唑类衍生物如克霉唑、咪康唑及制霉菌素，其临床用药3天和8天的治愈率分别为80％与95％，明显优于克霉唑，且其疗程短，副作用小，耐受良好。

硝酸布康唑是一种不溶于水的物质，结构式如下：

硝酸布康唑最早由Syntex公司(目前为罗氏公司)研发，于1986年在美国首次上市，商品名为Femstat，上市剂型为乳膏(已收入美国药典USP28-NF23 Page 310)，主要用于治疗阴道真菌感染。1996年美国批准了于拜耳公司联合开发的Femstat 3(硝酸布康唑3日疗法制剂)，为OTC药物。1996年，美国的KV公司和罗氏公司联合开发了硝酸布康唑的新制剂，该制剂在原来的基础上采用了缓释系统，用药一次(100mg)即为一个疗程，其用药量和用药次数明显降低。目前只有美国KV公司对“硝酸布康唑阴道乳膏(一日疗法)”有进口申请。

因为硝酸布康唑不溶于水，导致硝酸布康唑的吸收率很低，阴道用药2～8h都不能检测到本品。用药后24h达到最大血药浓度19～44ng/ml(每升血浆中含给药量的0.017～0.046％)，用药后96～120h血药浓度下降到不能检测的水平。血浆半衰期为21～24h。药物经同位素标记，用药后有2.7％的放射能经尿液排出，2.8％的放射能经粪便排除出。79％～92％的放射能在阴道清洗时被清除；因此，阴道用药后共有86％～97％的放射能被排出。

因为硝酸布康唑不溶于水、乙醇等常用溶剂，常规方法制成的混悬型凝胶及软胶囊由于药物是以不均匀的颗粒形式分散于制剂中，造成性状不透明，药物分散不均一，影响药物向皮肤内渗透、吸收和分布，导致药物无法充分发挥药效，在有效期内药物性状常会发生改变。而美国上市硝酸布康唑乳膏使用不方便。为了制备使用方便、释放快速、体内吸收迅速且吸收率大、治疗效果显著、制备工艺简单的硝酸布康唑制剂，首先要解决硝酸布康唑的水溶性问题。

本申请人在2005年11月4日申请的专利“一种硝酸布康唑的复方制剂”和“一种治疗妇科炎症的复方制剂”，将硝酸布康唑制成复方制剂，增强了其治疗效果。但是当时并没有对硝酸布康唑的水溶性进行研究。本发明的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，是将硝酸布康唑用环糊精或环糊精衍生物进行包合，使其水溶性有了显著的提高，有利于制备成临床需要的各种剂型，对于霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染有了更好的疗效。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途，该包合物具有疗效持久、药物作用时间长、外观性状均一透明，副作用小的特点。避免了硝酸布康唑以固态混悬状态存在，在给药部位释药时间短，刺激性大等缺点，同时发挥环糊精包合物滞留时间长、毒副作用低的优点，为临床提供了一种治疗妇科霉菌性阴道炎及皮肤真菌感染的硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生包合物药物。

本发明的技术方案如下：

本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物含有硝酸布康唑和环糊精或环糊精衍生物，二者的重量比为1∶1～300。

本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物，硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物的重量比优选为1∶5～50。

上述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。

上述的环糊精衍生物选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精。其中优选羟丙基-β-环糊精。

本发明硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法如下：

将硝酸布康唑与环糊精或环糊精衍生物按照重量比溶解在适量的溶媒中，60℃加热搅拌至澄清透明溶液，即得液体硝酸布康唑环糊精或环糊精衍生物包合物。