[发明专利]制备含2,3－或3,4－双键甾体化合物的方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药物合成的方法，特别是涉及一种制备含有2，3-或3，4-双键甾体化合物的方法及其在药物合成中的应用。

背景技术

甾体化合物是一类被广泛应用于药物和作为原料用于药物合成的化合物，在其A环上具有2，3-或3，4-双键的甾体化合物是合成甾体药物的重要中间体，如肌松药物维库溴胺、罗库溴胺等都是通过5α-雄甾-2-烯-17-酮的中间体合成获得的，另外在新药研发中，对甾体化合物的结构改造也往往通过合成2，3-双键甾体化合物，再在双键上引入其他基团，以获得新化合物。

文献中有关甾体化合物中引入2，3-双键的方法已有报道，如Iriarte J等(Asynthesis of androsterone J.org.Chem.1955，20：542-545)和Magni A(Progressfor preparing neuromuscular blocking agent and intermediates useful thereforeUS：5808051，1998-09-15)报道了一种方法，该方法以表雄酮为原料，先进行对甲苯磺酰化，然后用无水溴化钠在乙酸和乙酸酐的混合溶剂中回流，再用氢氧化钾在甲醇和水中水解，最终得到消除产物的2，3-双键的5α-雄甾-2-烯-17-酮，合成方法较为复杂，总产率为39％，产率较低。

1994年，Flavio Chávez等报道了一种新的合成方法，该方法以表雄酮为原料，以附有硫酸的硅胶为催化剂，在甲苯中回流，经消除反应制得目标产物5α-雄甾-2-烯-17-酮，此方法的优点是能直接消除羟基，但是反应前处理和后处理都较为繁琐，需要柱层析分离，不利于工业生产。

1978年Tuba等专利(US：4110326，1978-8-29.Acelated diepoxy-androstane and aprocess for the preparation thereof)以表雄酮为原料，先将甾类化合物进行3-羟基磺酰化，消除反应用卢替啶(lutidine)为溶剂和催化剂，以较高收率(83％)得到目标产物5α-雄甾-2-烯-17-酮，但由于卢替啶具有很大的刺激性臭味，且沸点较高，反应结束后难以蒸馏去除，不易回收利用，而且价格昂贵，限制了工业应用。

总之，含有羟基的甾体化合物3-位消除羟基制备含有2，3位双键的甾体化合物的方法已成为氨基甾类肌松药合成过程中的重要步骤，但目前已有的制备2，3-位双键载体化合物的方法大多产率低，操作繁杂，后处理困难，难以扩大再生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更为方便、有效的经消除反应制备含2，3-或3，4-位双键的甾体化合物的方法及应用，它能克服现有技术上的上述缺点。

一种制备含2，3-或3，4-双键甾体化合物的方法，其特征在于以3-甾醇为原料，先进行羟基磺酰化，再在有机胺的催化下不加溶剂或加入溶剂下回流进行消除反应，过滤去除磺酸盐沉淀，将滤液蒸干，将所得白色固体重结晶，得到含2，3-或3，4-位双键的甾体化合物。

上述方法在制备化学药物中的应用。

本发明的方法通过重结晶方式精制产物，无需通过柱层析分离，所用的溶剂可回收使用，操作简便，节约成本，环境友好，收率较高，利于工业生产；并将该方法应用于甾体药物的合成中，如合成甾体化合物特别是甾体药物如罗库溴铵和维库溴铵的过程中。

具体实施方式

本发明的方法以3-甾醇如表雄酮或豆甾醇或甘草次酸甲酯为原料，先进行3-羟基磺酰化，再在有机胺的催化下不加溶剂或加入溶剂下回流进行消除反应，过滤去除沉淀磺酸盐，滤液蒸干，将所得固体重结晶制得含2，3-或3，4-位双键的甾体化合物；甾醇化合物磺酰化后可进行分离纯化或不经分离直接进行消除反应。

所述的3-甾醇为表雄酮、豆甾醇或甘草次酸甲酯。

所述的羟基磺酰化用的试剂为苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

所述的有机胺的催化用的试剂为三乙胺、二异丙基乙醇胺、三丁胺、二丁基胺、二异丙基乙基胺、二异丙基丙基胺、四乙基乙二胺或二乙醇胺。

所述的溶剂为二甲苯、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、聚乙二醇，DMF、DMSO或HMPA。

所述消除反应的温度为120-150摄氏度，反应时间为1-5小时。

实施例1

1.1表雄酮磺酰酯的合成