[发明专利]一种竹红菌素脂质体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种竹红菌素脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

微血管类疾病，包括鲜红斑痣、视网膜黄斑变性等，临床医学分类属于常见病范畴，发病率均在3-5‰，前者90％以上发病于面部，给患者带来极大的精神痛苦；后者被认为是老年人致盲的首要原因，据统计，仅在美国此类病人就高达百万以上。目前证明，光动力疗法是治疗微血管类疾病的唯一特效或首选疗法，然而，微血管类疾病光动力药物目前是此类疾病临床应用的瓶颈问题。

多年来，光动力疗法主要以抗肿瘤为目标，因此，光动力药物也主要以抗肿瘤功能为主要评价，例如：为了实体肿瘤的治疗效率，规定肿瘤的“光疗窗口”在600-900nm，此波长范围光的组织穿透深(3-10毫米)，利于实体肿瘤的疗效。然而，微血管类疾病的病灶深度小于1毫米，此时用穿透深度更深的长波长光反而有可能造成正常组织的伤害！此外，临床治疗技术上，在肿瘤光动力治疗中，给药后到照光的时间间隔较长，通常数小时到数十小时，以使药物在病灶上富集；而微血管类疾病的靶体是畸生微血管壁细胞，给药后即时光照治疗。因此可见，微血管类疾病药物制剂要求药物快速释放，要求药物代谢速度快。因此，针对疾病特点研发个性化光动力药物是光动力医疗的新战略。目前，世界上唯一批准上市的用于视网膜黄斑变性的光动力药物苯卟啉衍生物单元酸(BPD-MA)，通用名维替泊芬(Verteporfin)，其最大光吸收波长为690nm，其主吸收光的组织有效穿透深度3-5毫米(见以下讨论)，目前市场价格为16000元人民币/10毫克，此外，卟啉类药物的一般特点是在体内代谢慢，且代谢产物原卟啉仍然有光敏活性，会使光敏副作用持续数天乃至数月。其它一些正在开发的光动力药物的光动力活性低限制了其应用范围。

竹红菌素是从特产于我国云南箭竹上的一种寄生真菌—竹红菌(Hypocrellabambusae(B.et Br.)Sacc.)中提取的一类天然光敏色素，包括竹红菌甲素(HA)和竹红菌乙素(HB)。竹红菌素的主吸收光(470nm)的组织有效穿透深度不足1毫米，恰好与微血管类疾病的病灶深度相符，此外，其光敏活性高、暗毒性低、体内代谢快(24-48小时)，在光动力疗法治疗微血管病中具有特殊优势。竹红菌素母体分子是脂溶性有机分子，直接静脉注射会引起自聚集而造成毛细血管栓塞；而完全水溶性的竹红菌素衍生物在体内几乎完全丧失其生物光动力活性(由于低的细胞摄取率)。近年来，本实验室以改善水溶性和生物相容性为目标，研制了一系列竹红菌素-生物材料的纳米制剂，包括脂质体制剂、竹红菌素-蛋白、竹红菌素-多糖纳米制剂(专利号：03148147)、竹红菌素-脂肪乳纳米制剂(专利号：200610001677.2)。生物学实验证明这些制剂都具有良好的水溶性和光动力活性，且生物相容性好，不引入新的毒性。客观地说，针对微血管类疾病的光动力治疗，竹红菌素水溶性纳米粒是由蛋白交联制备，使纳米粒子释放药物速度慢，而光敏剂治疗微血管病需要光敏剂的快速释放以达到与微血管病灶快速结合以发挥药效；竹红菌素微乳尺度分布均匀(40-60nm)、生物光动力活性高，目前最大问题则是保存时间不超过6个月，不能满足保存性要求。

前期制备的竹红菌素脂质体及其固体粉末(靳玄烨等，一种竹红菌素脂质体固体粉末制剂及其制造方法，专利号ZL 03110618.8)具有很高的靶向性和快速药物释放性，冻干后的脂质体粉剂具有较高的稳定性、足够长的保存期，复溶后具有良好的生物光动力活性，是目前静脉注射竹红菌素的最理想药物剂型。但在配方中无例外地加入吐温系列表面活性剂(4.30～6.50％)，目前，国家食品药品管理局对吐温类辅料做了更严格的明确限制，其注射浓度目前限制在100μg/ml以下，原固体粉末复溶后吐温的浓度为10mg/ml，超限100倍；最大载药浓度为0.5mg/ml，载药量偏低；所用的制备方法为超声法，由于脂质体尺度均一性和脂质体形貌由超声场强决定，批次之间成品质量不易控制；在专利公布的冷冻干燥流程中使用逐步预冻的方法，产生大冰晶可能破坏双分子层磷脂膜，影响脂质体固体粉末单分散性和复溶后形貌的稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种不含吐温系列表面活性剂、药物容量大、单分散性好、复溶后形貌更稳定的竹红菌素脂质体制剂及其制备方法。

本发明所提供的竹红菌素脂质体制剂，含有如下重量份的组分：

竹红菌素   1～5份，     磷脂        40～200份，

胆固醇     2.4～12份，  冻干保护剂  50～100份。