[发明专利]多尼培南的新结晶及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及多尼培南——(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新结晶，及其制备方法；还涉及多尼培南新晶型在制备抗感染药物中的用途以及含有多尼培南新晶型的药物组合物。

背景技术

由下式表示多尼培南是一个新的1β-甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，多尼培南侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美洛培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定，可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗【中国新药杂志2003年第12卷第9期700-703】。

中国专利CN92111069.3以及CN200510021270.1涉及多尼培南的制造，但仅涉及了其无定形粉末的制备，多尼培南无定形粉末在保存过程中的稳定性差，在通常的环境下长时间保存时，会产生变色、而且纯度下降的问题。为此，中国专利CN1048248C和CN1192030C涉及了多尼培南的四种结晶及其制造方法，四种结晶分别命名为I、II、III、IV型结晶，分别具有以下所示的特征衍射角度(2θ)的峰：

I型：7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88、以及29.76(度)

II型：6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24.60、25.88、以及30.12(度)。

III型：6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80(度)。

IV型：13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及29.98(度)。

(X-射线衍射的测定条件：CuK α线、1.54A(单色器)、管电压40KV、管电流25mA)。

在这四种晶型中，I、II、III型稳定性不好，只有IV型是其中稳定性最好的晶型。而IV型晶型必须由III型结晶干燥的方法获得，优选是加热并减压下干燥获得，制备工艺复杂、制备成本高。

因此，在本领域，仍有必要研究热力学稳定性更好、溶解性更好、可工业化生产、制备成本更低的多尼培南新晶型及其制剂，和它们制备方法，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性以提高药物质量、临床疗效。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明的目的在于提供稳定性优良的一种多尼培南的新型结晶(以下称之为V型结晶)，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1处有特征吸收峰。

本发明所称的多尼培南新晶型化合物是(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新晶型。

上述结晶的粉末X-射线衍射的衍射图中，由于X-射线衍射测定时，测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言会稍有测定误差。具体来说，2θ值的误差在±0.1以内。本实验采用四川大学分析测试中心的X-射线衍射仪DX-1000，测定IV型结晶的2θ值与专利公开的2θ值完全吻合，误差在±0.1以内。但根据仪器的精密度，2θ值的测定误差有时也可以为±0.2。

本发明所述的多尼培南的晶型，其含有不少于2分子的结晶水，进一步地，其含有2分子的结晶水，其熔融点为175±2℃，差示扫描量热吸热峰值分别在98-115℃和160-170℃。

研究发现，在室温条件下，准确地说当温度在50℃以下时，本发明的V型结晶相当稳定，而当温度升至50℃以上时，在98-115℃出现吸热峰，V型结晶发生转变，成为IV型结晶，因此，在160-170℃出现吸热峰，与这种变化是吻合的。