[发明专利]一种用于靶向治疗的高分子材料载药系统及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于靶向给药系统技术领域。涉及靶向给药载体，具体涉及一种用于多重靶向效应的高分子材料载药系统及其制备方法和用途。

背景技术

现有技术的有关含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp，RGD)的序列在细胞识别和粘附方面的报道引人注目。大多数整合素与细胞外基质的识别位点是三肽RGD(Arg-Gly-Asp)复合体，其它的识别位点还包括DGEA(Asp-Gly-Glu-Ala)，YIGSR(Tyr-Iso-Gly-Ser-Arg)等。RGD是细胞膜整合蛋白中分子量最小的氨基酸序列，能被细胞外基质如胶原、血管细胞粘附分子等配体识别与结合。在一定条件下，人工合成的RGD序列的可溶性小分子多肽能够竞争性地与细胞表面的整合蛋白结合，将细胞外信息传入细胞内，引起细胞一系列的生理变化。

有研究者将RGD类多肽直接用于肿瘤的治疗。含有RGD序列的多肽可被各种整合蛋白所识别并与其竞争性的结合，抑制肿瘤细胞的迁移与新生血管的形成，从而达到治疗效果。但是RGD肽体内不稳定，在体内迅速分解与清除，需要多次注射大剂量来抑制癌细胞转移，这一问题成为RGD类多肽作为实用性抗肿瘤细胞转移药物的一个极为不利因素。因为加大剂量可提高血药浓度，但在血液中未被磷酸化的药物可迅速尿排，不但不能提高疗效，反而产生肾毒性。另外被RGD序列封闭的肿瘤细胞并没有被杀死，仍能够在体内存活相当长时间，进而可能导致肿瘤的转移。研究表明，RGD序列肽与其它物质进行偶联的生物活性与稳定性较其非偶联物强。因而许多药物化学家们对含RGD的序列肽进行了改造，包括化学修饰、氨基酸改变、与其他药物载体偶联等，藉此提高其生物稳定性和药效。

RGD接枝高分子化合物Pluronic在肿瘤靶向治疗中有重要作用。Pluronic在较低浓度或低温时能够形成胶束，在较高浓度或在体温(高于体温)时能够形成透明的温度可逆的凝胶。其凝胶的温敏性质在最近十几年来得到了持续上升的关注，被运用在局部、透皮、眼科和可注射等药物输送系统中，是目前使用的最为广泛的一类温敏可逆水凝胶材料。其结构式为：

H[CH₂-CH₂-O]m-[CH(CH₃)-CH₂-O]n-[CH₂-CH₂-O]mH

聚乙醇-聚异丙醇-聚乙醇(PEO-PPO-PEO普朗尼克)嵌段共聚物是一类典型的双亲嵌段共聚物，其结构有着丰富的可设计性，如合成中可以控制各链段的长度、EO/PO的比例以及嵌段共聚物的分子量等；PEO和PPO在水中的溶解度具有温度依赖性；加之溶液体系中溶剂选择的多样性，极大地丰富了PEO-PPO-PEO嵌段共聚物在溶液中自组装形成超分子聚集体的研究内容。

RGD接枝高分子聚合物Pluronic载药复合物中药物的释放可由超声激发。将高分子聚合物形成的胶束载体包封的抗癌药物定位注射肿瘤部位，集中超声引发药物释放。用胶束药物释放系统表现一个潜在的有益技术。

发明内容

本发明的目的是提供一种靶向给药载体，具体涉及一种用于多重靶向效应的高分子嵌段共聚物材料及其制备方法和用途。

所述的嵌段共聚物材料在室温是液态，其水溶液自组装形成纳米胶束而包裹药物，在体温环境是固态，因此可以局部给药，也可以全身给药。给药后应用超声引发定时定量释放所需药物。这种聚合物接枝含有RGD序列直链或者环链肽后(简称Polymer-RGD)，具有多重靶向肿瘤的功能，包括(1)被动靶向：材料在水溶液自组装自动包裹药物而形成纳米胶束，利用EPR增强效应，而聚集于肿瘤部位，超声引发药物释放攻击癌细胞；(2)主动靶向：首先纳米粒上的RGD肽与肿瘤新生血管内皮细胞表面的整合蛋白进行特异性的结合，使抗肿瘤药物比较准确输送到肿瘤细胞中，抑制肿瘤新生血管的生长；同时，较高浓度材料的水溶液自组装形成固态凝胶聚集在肿瘤部位，实现恶性肿瘤的靶向治疗；(3)根据需要可以超声定时定量释放药物；(4)广谱性：因肿瘤血管有其共性，建立的药物递送系统可用于多种实体瘤的治疗；(5)特异性：目前许多抗肿瘤药物通常只对某些肿瘤敏感，对其它肿瘤无效或微效。本发明构建的给药系统可以载带不同的抗癌药，因此，可以根据肿瘤器官靶部位的不同而选择载带不同的抗癌药。