[发明专利]一种巴洛沙星或其盐的滴眼液制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种巴洛沙星或其药学上可接受的盐的滴眼液制剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

眼部细菌感染等引起的眼部结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎等眼部疾患，常用抗感染滴眼液，例如氯霉素、庆大霉素、利福霉素、卡那霉素、新霉素以及某些头孢菌素为主药的滴眼液。随着临床使用时间的延长和使用频率的增加，上述药品对某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌等产生了耐药性与交叉耐药，使临床疗效受到较大影响。

自从1962年发现萘啶酸(Nalidixic acid)，特别是1978年诺氟沙星(Norfloxacin)问世以来，喹诺酮类抗菌药如环丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)等在治疗呼吸系统、泌尿系统等感染性疾病方面发挥着日益重要的作用，在治疗眼部感染方面作用也同样突出。虽然喹诺酮类滴眼剂以其低毒性，成为抗眼部病菌感染药物中最活跃的研究领域之一。但近年来随着它们在临床中的广泛应用及使用剂量的不断增加，细菌耐药性问题表现越来越严重。尤其是光毒性副作用的问题也越来越困扰着喹诺酮类抗菌药物的进一步应用。因此，寻找抗菌活性强、抗菌谱广、对喹诺酮耐药菌株有较强活性的新型喹诺酮类抗菌药具有十分重要的意义。

巴洛沙星，通用名为Balofloxacin，化学名为1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲胺基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，英文名为1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-8-methoxy-7-[3-(methylamino)-1-piperidinyl]-4-oxo-3-Quinolinecarboxylic acid，其结构式如下：

巴洛沙星最先为日本的Chugai公司研究开发，后由Choongwae公司于2002年12月在韩国以口服剂型上市，商品名为Q-Roxin。巴洛沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药。该药与第一代至第三代喹诺酮类药物相比，有4大主要优点：(1)活性更强，抗菌谱更广，特别是对革兰氏阳性菌的抗菌活性较第一代至第三代品种强若干倍；(2)本品对氨基糖甙类、大环内酯类等其它抗生素有耐药的病原菌有很强的抑制作用，且巴洛沙星与这些抗生素之间没有交叉耐药性。但环丙沙星、洛美沙星、氧氟沙星等与氨基糖甙类、大环内酯类等有交叉耐药性；(3)巴洛沙星对衣原体、支原体、嗜肺军团菌等有很强的活性；(4)巴洛沙星由于在8上引入甲氧基基团，不仅增加了对G+菌的抗菌活性，而且避免或减少了光过敏或光毒性及细胞毒性。不但化学结构十分稳定，而且安全有效性大大提高。由于巴洛沙星在脑脊液中的转移率较低，因而也降低了对中枢神经系统的不良反应。

糜志远等在《新氟喹诺酮类抗生素巴洛沙星研究进展》(中国新药杂志，2005，14，1205.)文章中综述了巴洛沙星的临床应用情况。文中提到1782例涉及内科、泌尿科、外科、妇产科、皮肤科、耳鼻咽喉科、眼科、口腔科和肠道科各种细菌感染患者接受巴洛沙星治疗，采用100或200mg，qd或bid，5～14d餐后服用，对G⁺菌感染的有效率为90.5％(363/401)，对G^-菌感染的有效率为85.5％(357/416)，对混合菌感染的有效率为82.2％(199/242)，对支原体肺炎和沙眼衣原体感染的有效率为99.0％(103/104)。总体有效率达87.3％。在治疗眼科的疾病中，对65例患者进行了有效性研究。结果表明，口服200mg·d^-1者临床有效率为92.9％(39/42)，400mg·d^-1者为81.8％(18/22)。其中对麦粒肿有效率为100％(24/24)，对睑板腺炎为90.9％(10/11)，对泪囊炎为80.0％(8/10)，其他为80.0％(16/20)，总有效率为89.2％(58/65)。在细菌学方面，对金葡球菌、表皮葡萄球菌等G⁺菌消除率为84.4％(27/32)，总细菌学消除率为82.2％(37/45)。

以上资料说明，巴洛沙星对眼科感染性疾病的治疗效果显著。但目前，国内外尚未对巴洛沙星直接用于眼科的制剂进行研究和开发。

发明内容