[发明专利]一种2－氯－3－氨基－4－甲基吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法。

背景技术

在国内的资料文献中，至今还没有有关2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶制备方法的报道。

1980年查普曼等人报道了以2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经还原得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(Chapman et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1980：2398-2404.)。1993年罗秦格K.G.等人报道了，采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，经闭环、氯化、水解、Hoffman降解、氢化、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，粗产率43.2-52.7％。此方法原料不易得，步骤较烦琐，需通过中间体2，6-二羟基-4-甲基-3-腈基吡啶的2，6-位氯化，再去氯还原，最后要选择性的用氯气在2-位重新氯化。2，6-位氯化和去氯还原以及选择性的2-位氯化步骤，设备要求也比较高，费用昂贵，收率不稳定。(罗秦格，哈格雷夫；Grozinger K G，Hargrave K D.Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines.US 5200522(1993)。1997年罗秦格K.G.等人改进了此反应，采用β-羰基丁酸乙酯和氰基乙酰胺为起始原料，经闭环、氯化、氢化、水解、Hoffman降解、氯化得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，产率19.6-26.1％。此方法收率较低且不稳定，步骤较烦琐，需要去掉2-和6-位上的氯，后面又在2-位氯化，且在最后氯化步骤2-位和6-位都容易被氯化，不好控制，设备要求也比较高，费用昂贵(罗秦格，哈格雷夫，亚当斯；F Grozinger K G，Hargrave K D，Adams J.Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-methyl pyridines，US5668287(1997))。

1994年哈格雷夫KD等人报道了奈韦拉平(Nevirapine)的合成，其中有关其中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成是以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料，经氯化、还原得到(哈格雷夫，普劳特，亚当斯；Hargrave K D，ProudfootJ R，Adams J.5，11-dihydro-6H-dipyrido(3，2-B：2′，3′-E)(1，4)diazepines and theiruse in the prevention or treatment of HIV infection，US5366972(1994)。1995年罗秦格K G等人报道了，在实验室以2-氨基-4-甲基吡啶或2-羟基-4-甲基吡啶为原料经硝化等步骤，合成了2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶。但此反应会在3位或5位无选择性的硝化(罗秦格，富克，哈格雷夫，莫登，魏特斯，坎贝尔；GrozingerK G，Fuchs V，Hargrave K D，Mauldin S，Vitous J，Campbell S.Synthesis ofNevirapine and its Major Metabolite，J.Heterocyclic Chem.，1995，32，259.)。1995年Zhang et al等人报道了从氰乙酸乙酯出发，经过类Michael反应、闭环、氨化、Hofmann降解得到2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，此方法Michael加成步骤反应时间较长，且闭环步骤产率较低(张，斯托特，克，史克里芬，图米，乔；ZhangT Y，Stout J R，Keay J G，Scriven E F V，Toomey J E，Goe G L，Tetrahedron，1995，51(48)，13177-13184.)。