[发明专利]沙坦类治疗高血压药物主环5－(4’－甲酰基联苯－2－基)－1H－四氮唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

现在合成沙坦类抗高血压药物所用到的主环主要是N-三苯基甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑(I)。由于这一中间体的制备较为困难，也很难提纯，其价格一直居高不下，为了进一步降低药物生产成本，提高药品质量，新型中间体5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑(II)被成功开发。

5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑(II)是一种新型的医药中间体，可用于生产多个沙坦类抗高血压药物，如缬沙坦、洛沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦和坎地沙坦等。与传统的沙坦类中间体N-三苯基甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑相比，新中间体具有纯度高、生产成本低的优点。而且在用于沙坦类药物生产时，新中间体的原子利用率高达95％，远远高于传统中间体的42％。

该中间体的成功应用，会大大降低药品生产成本和提高药品质量，为该类新药进入普通老百姓的消费创造有利条件，因此，该中间体具有广阔的市场前景和社会价值。

目前有两种制备方法用于生产该中间体：

一是以对溴苯甲醛和邻氯苯甲腈为起始原料，首先将对溴苯甲醛用乙二醇保护，在四氢呋喃中与镁反应制得格氏试剂；然后邻氯苯甲腈与叠氮钠反应生成四氮唑，再用三苯基氯甲烷或四氢呋喃保护，与对溴苯甲醛乙二缩醛的格氏试剂在氯化锌及过渡金属催化剂作用下进行偶联反应得到醛基和四唑基双保护的联苯四唑醛，然后去保护得到联苯四唑醛。

二是以沙坦联苯为原料，先溴化成沙坦溴苄，然后用羧酸盐酯化、水解成沙坦苄醇，再在氯代三烷基锡的催化下与叠氮钠反应得到联苯四唑醇，最后用次氯酸钠或硝酸氧化得联苯四唑醛。

第一条路线虽然起始原料便宜，但反应步骤多，特别是格氏反应存在溶剂昂贵、催化剂昂贵、收率低等问题，因此市场价值不大。

第二条路线以沙坦联苯为起始原料，此原料价格较便宜，且路线涉及的反应较简单，容易控制。但由于苄醇的环合在高温下稳定性差，这样容易产生杂质，影响产品的纯度和收率。另外，环合过程中用氯代三烷基锡做催化剂，由于该类物质极其危险，遇水遇氧易燃易爆，并且有毒，所以不利于生产和劳动保护。

发明内容

本发明的目的是提供一种沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法，该制备方法可以：

1、减少杂质的产生，提高产品的纯度和收率；

2、降低成本，适应普通老百姓消费水平；

3、操作简单，三废排放少，以便安全、清洁化生产。

本发明的技术解决方案包括以下步骤：溴化→酯化→环合→水解→氧化，其合成路线为：

本发明制备方法的具体步骤为：(1)溴化反应：沙坦联苯III溴化反应得沙坦溴苄IV，用溴素在光照条件下进行溴化，沙坦联苯III与溴素的摩尔比为1∶0.9～1.3，溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、正己烷或环己烷，温度40℃～70℃，反应时间4～6h；

(2)酯化反应：沙坦溴苄IV酯化反应得沙坦苄酯V，酯化用醋酸盐作酯化剂，摩尔比为1∶1～2，反应温度60℃～100℃，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，反应时间2～4h；

(3)环合反应：沙坦苄酯V环合反应得联苯四唑酯VI，催化剂为氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐，投料摩尔比为沙坦苄酯V∶氯代三烷基锡或三乙胺盐酸盐∶叠氮钠＝1∶(1～4)∶(1～4)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯或甲苯，反应时间15～30h，反应温度100℃～150℃；

(4)水解反应：联苯四唑酯VI水解反应得联苯四唑醇VII，联苯四唑酯VI与氢氧化钠的摩尔比为1∶2～6，浓度10％～15％，反应温度70℃～90℃，反应时间15～20h；

(5)氧化反应：联苯四唑醇VII氧化反应得联苯四唑醛II，氧化剂为硝酸，硝酸浓度为60％～80％，溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度5℃～50℃。

本发明的沙坦类治疗高血压药物主环5-(4’-甲酰基联苯-2-基)-1H-四氮唑的制备方法中，环合反应采用催化剂三乙胺盐酸盐。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明方法为溴化→酯化→环合→水解→氧化，沙坦苄酯先环合再水解，这样抑制了副反应的发生，提高了产品的纯度和收率。