[发明专利]一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法，具体涉及2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑及其合成方法，涉及碘标记前体的合成。

背景技术

早老年性痴呆，亦称阿尔兹海默病(AD)，是一种以临床和病理为特征的进行性退行性神经系统疾病，随着人口老龄化，其患病率也明显增高。目前认为神经元细胞外以β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要蛋白组分的老年斑(SP，也称淀粉样斑块)和神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结(NFT)是AD的两大组织病理特征。用PET等分子影像学的方法进行AD病的研究从九十年代初一直是关注的热点。

Aβ斑块显像剂，种类很多，大致可分为八类。1.放射性碘标记的Aβ多肽；2.放射性标记的单克隆抗体；3.刚果红类衍生物；4.柯胺G类衍生物；5.双苯乙烯基苯衍生物；6.硫磺素T和硫磺素S类衍生物；7.1，2-二苯乙烯类衍生物；8.吖啶橙类似物和其他。进一步研究证明，前三类显像剂，不易进脑。目前，研究的重点是在后面几类显像剂。2-苯基苯并噻唑是属于硫磺素T类衍生物，与Aβ斑块有很高的亲和性。

2004年，美国匹兹堡大学教授研制出的¹¹C标记的分子影像药物2-(4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1)，配合正电子发射断层成像技术(PET)，成功地检测到了早期AD病人的脑内Aβ，获得了第一例人体活体的Aβ分子影像图。

2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-SnBu₃)是2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-I)的标记前体。6-OH-BTA-1-3’-I是6-OH-BTA-1的3’位被碘取代的衍生物，其与Aβ也有很高的亲和性。6-OH-BTA-1是适合正电子发射断层成像技术(PET)的显像剂，而用碘标记的6-OH-BTA-1-3’-I是适合单光子计算机发射断层(SPECT)的显像剂。同样，6-OH-BTA-1-3’-I也可用¹¹C标记，适合做PET显像剂。

现有的相关合成路线见文献[1]Yanming Wang，et al，Development of aPET/SPECT Agent for Amyloid Imaging in Alzheimer’s Disease，Journal ofMolecular Neuroscience，Vol 24，Number 1，pp.55～62，2004。文献中的标记前体为2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲磺酰酯基苯并噻唑，经氯胺T法标记放射性碘，再经NaOH水解脱去保护基得到放射性碘标记的6-OH-BTA-1-3’-I。用氯胺T法进行

标记，再经NaOH水解，使得反应时间延长，标记率降低。

(没有放射性的标准品)

标记前体

125I标记的6-OH-BTA-3′-I

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-SnBu₃)的合成方法，对现有文献报道的合成路线进行改进，使之得到的三正丁基锡代前体更适合放射性碘标记，使用双氧水进行放射性碘标记时，有标记条件温和(室温放置)，反应时间短(反应10分钟)，标记率高(标记率大于82.3％，放化纯大于90％)等特点。

本发明的技术方案：

6-OH-BTA-1-3’-SnBu₃合成路线：

本发明提出化合物2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑其结构式如下：

由产物(5)合成产物(6)的工艺与文献[1]报道的相同，本发明对产物(4)和产物(5)的合成条件进行了改进。而且，本发明合成了产物(7)，以产物(7)作为放射性碘标记的前体，使标记反应简单易行。