[发明专利]一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法无效

专利信息
申请号: 200710133154.8 申请日: 2007-09-20
公开(公告)号: CN101139357A 公开(公告)日: 2008-03-12
发明(设计)人: 陆春雄;蒋泉福;王正武;曹国宪;俞惠新;陈正平;罗世能 申请(专利权)人: 江苏省原子医学研究所
主分类号: C07F7/22 分类号: C07F7/22
代理公司: 无锡市大为专利商标事务所 代理人: 时旭丹;刘品超
地址: 214063*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 丁基 取代 噻唑 衍生物 及其 合成 方法
【说明书】:

技术领域

一种三正丁基锡取代苯并噻唑衍生物及其合成方法,具体涉及2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑及其合成方法,涉及碘标记前体的合成。

背景技术

早老年性痴呆,亦称阿尔兹海默病(AD),是一种以临床和病理为特征的进行性退行性神经系统疾病,随着人口老龄化,其患病率也明显增高。目前认为神经元细胞外以β-淀粉样蛋白(Aβ)为主要蛋白组分的老年斑(SP,也称淀粉样斑块)和神经元细胞内高度磷酸化的微管相关蛋白(tau)构成的神经纤维缠结(NFT)是AD的两大组织病理特征。用PET等分子影像学的方法进行AD病的研究从九十年代初一直是关注的热点。

Aβ斑块显像剂,种类很多,大致可分为八类。1.放射性碘标记的Aβ多肽;2.放射性标记的单克隆抗体;3.刚果红类衍生物;4.柯胺G类衍生物;5.双苯乙烯基苯衍生物;6.硫磺素T和硫磺素S类衍生物;7.1,2-二苯乙烯类衍生物;8.吖啶橙类似物和其他。进一步研究证明,前三类显像剂,不易进脑。目前,研究的重点是在后面几类显像剂。2-苯基苯并噻唑是属于硫磺素T类衍生物,与Aβ斑块有很高的亲和性。

2004年,美国匹兹堡大学教授研制出的11C标记的分子影像药物2-(4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1),配合正电子发射断层成像技术(PET),成功地检测到了早期AD病人的脑内Aβ,获得了第一例人体活体的Aβ分子影像图。

2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-SnBu3)是2-(3’-碘-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-I)的标记前体。6-OH-BTA-1-3’-I是6-OH-BTA-1的3’位被碘取代的衍生物,其与Aβ也有很高的亲和性。6-OH-BTA-1是适合正电子发射断层成像技术(PET)的显像剂,而用碘标记的6-OH-BTA-1-3’-I是适合单光子计算机发射断层(SPECT)的显像剂。同样,6-OH-BTA-1-3’-I也可用11C标记,适合做PET显像剂。

现有的相关合成路线见文献[1]Yanming Wang,et al,Development of aPET/SPECT Agent for Amyloid Imaging in Alzheimer’s Disease,Journal ofMolecular Neuroscience,Vol 24,Number 1,pp.55~62,2004。文献中的标记前体为2-(4’-甲氨基苯基)-6-甲磺酰酯基苯并噻唑,经氯胺T法标记放射性碘,再经NaOH水解脱去保护基得到放射性碘标记的6-OH-BTA-1-3’-I。用氯胺T法进行

标记,再经NaOH水解,使得反应时间延长,标记率降低。

(没有放射性的标准品)

标记前体

125I标记的6-OH-BTA-3′-I

发明内容

本发明的目的是提供一种2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑(6-OH-BTA-1-3’-SnBu3)的合成方法,对现有文献报道的合成路线进行改进,使之得到的三正丁基锡代前体更适合放射性碘标记,使用双氧水进行放射性碘标记时,有标记条件温和(室温放置),反应时间短(反应10分钟),标记率高(标记率大于82.3%,放化纯大于90%)等特点。

本发明的技术方案:

6-OH-BTA-1-3’-SnBu3合成路线:

本发明提出化合物2-(3’-三正丁基锡-4’-甲氨基苯基)-6-羟基苯并噻唑其结构式如下:

由产物(5)合成产物(6)的工艺与文献[1]报道的相同,本发明对产物(4)和产物(5)的合成条件进行了改进。而且,本发明合成了产物(7),以产物(7)作为放射性碘标记的前体,使标记反应简单易行。

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