[发明专利]一种右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法，该制剂用于对抗阿霉素累积量诱导的心脏毒性，提供临床在较好的安全下，允许应用较大剂量阿霉素和更多的治疗疗程。

背景技术

蒽环类抗生素(antracycline antibiotics)是临床上常用的抗肿瘤药。柔红霉素是第一代，阿霉素是第二代，现已人工半合成为数众多的同类物如表阿霉素，4’-脱氧阿霉素等。米托蒽醌则是人工合成的蒽环类化合物。临床上主要用于急、慢性白血病、恶性淋巴瘤，还用于胃癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等的联合化疗。但这类药如阿霉素毒性较大、除产生恶心、呕吐、骨髓抑制等副作用外，还可引起有关的心脏毒性，这一毒性限制了它的临床应用。

右丙亚胺为双内酰亚胺类化合物，1970年由Creighton合成，是一种强有力的细胞内交联剂。1972年Herman EH等通过对离体犬心脏药理试验发现右丙亚胺对心脏有保护作用，进行了一系列不同种属的哺乳动物毒性研究后，进行临床试验，通过早期、随机、对照临床研究，1996年统计约有1500例以上的癌症患者(主要是乳癌、软组织肉瘤等)证实90％可以降低与右丙亚胺联用阿霉素诱导的心脏毒性，表现为左心室射血时间(LVET)延长及心衰发生率下降。并不影响阿霉素的抗肿瘤活性。也不增加新的毒性，药代动力学的研究表明右丙亚胺不改变阿霉素、紫杉醇的分布、代谢和排泄。右丙亚胺可以对抗阿霉素累积量诱导的心脏毒性，提供临床在较好的安全下，允许应用较大剂量阿霉素和更多的治疗疗程。

由于右丙亚胺稳定性差，溶液状态下尤其不稳定，需要制成冻干制剂，但如何保证冻干制剂本身和制备过程中的稳定性是个需要解决的问题。国外右丙亚胺冻干制剂呈粉红色，我们采用普通冻干制备工艺制备的右丙亚胺冻干制剂也呈粉红色，经测定，有关物质显著上升。较高的杂质(有关物质)可能带来潜在的毒副作用，从而导致临床用药安全方面的隐患。因此，如何制备稳定性更好的右丙亚胺冻干制剂一直是人们试图解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法，通过本发明制备的右丙亚胺冻干粉针剂，不需要加入额外的稳定剂，通过控制药液的适当pH值和精准控制工艺参数保证了右丙亚胺冻干粉针剂的稳定性，确保临床用药安全性。

要想解决右丙亚胺冻干粉针剂的稳定问题，不仅需合理设定处方，针对右丙亚胺不稳定的多个因素，更需要对生产各阶段工艺参数进行精准控制。本发明针对右丙亚胺溶液不稳定的特点，在配制过程中先制造一个稳定的酸性和低温的溶液环境，再加入右丙亚胺，保证了右丙亚胺从配制到灌装整个过程中的稳定。接下来的冻干过程，本发明采用特有的低温速冻，分阶段升温升华干燥，较低温度下(10℃)解析干燥的冻干方法，所得右丙亚胺冻干成形良好，获得了稳定性能较常规冻干结晶优良的晶型，含水量低，有利稳定的运输和贮存，彻底解决了右丙亚胺冻干粉针剂的稳定问题。

一种右丙亚胺冻干粉针剂及其制备方法是采用以下方案实现的：

一种右丙亚胺冻干粉针剂，含有活性成分右丙亚胺及盐酸，右丙亚胺和盐酸的重量配比为1∶0.06～0.5。

所述的右丙亚胺和盐酸的重量配比优选为1∶0.2～0.5。

所述的右丙亚胺冻干粉针剂，右丙亚胺的化学名称为：(s)-(+)-4，4’-(1-甲基1，2-联亚甲基)-双(2，6-哌嗪二酮)，结构式为：

分子式为：C₁₁H₁₆N₄O₄    分子量为：268.28。

所述的右丙亚胺冻干粉针剂的制备方法，其制备方法为：