[发明专利]噻托溴铵吸入用干粉组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种吸入用干粉组合物及其制备方法，具体是关于一种噻托溴铵吸入用干粉组合物及其制备方法。该干粉组合物可以用于制备治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的药物。

背景技术

噻托溴铵(Tiotropium Bromide)为治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的抗胆碱能支气管扩张药物。其选择性作用于副交感神经的毒蕈碱受体亚型M1、M3受体，提高了对M1和M3受体的选择性并延长了作用时间，从而避免了因M2受体阻断而导致的唾液分泌和引起瞳孔散大等副作用。

干粉吸入剂(dry powder inhalations，DPI)，又称吸入粉雾剂，系指微粉化药物与载体(或无)构成的吸入用干粉以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特殊的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。一般认为评价干粉吸入剂质量的重要参数包括：含量均匀度、装量差异、排空率、有效部位沉积量(即肺沉积量)等。虽然给药装置、呼吸道生理结构以及患者的个体差异等都可以影响药物在肺部的沉积，但吸入用干粉的构成及其工艺是影响药物肺沉积量的主要因素。

吸入用干粉中，对于某些活性极高的药物而言(例如噻托溴铵)，由于微粉化后具有较高的表面自由能，易聚集成团，流动性差，不能够从胶囊或泡囊中完全排出，影响药物有效吸入，且药物含量很低。因此，一般在吸入用干粉中加入载体物质。理想的载体是在制剂制备、充填以及在吸入装置中保存时，吸入用干粉中微粉化的药物微粒和载体间具有一定的内聚力，混合物不分离，而经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中，到达治疗的有效部位。一般加入粒径较大(30～200μm)的载体物质，但较大粒径载体的加入引发了一些问题，主要是含药微粉与载体表面的吸附太强，以致药物吸入时不能脱离载体，一起沉积于口咽部，导致进入呼吸道的有效量降低，有时甚至会进入消化道引起全身不良反应。为解决上述问题，现有技术中进一步加入小粒径的载体，首先占据较大粒径载体表面的吸附中心，以此达到提高药物有效部位沉积的效果。但这种小粒径载体的加入，又影响药物的流动性。

现有技术中噻托溴铵干粉吸入剂组合物及其制备方法有：噻托溴铵和氨基酸微粉化形成的微粉与重结晶乳糖混合(ZL200410015951.2，公告日2006.8.23)；噻托溴铵微粉与粒径为30μm至80μm的氨基酸混合(ZL03105122.7，公告日2007.1.3)；噻托溴铵与赋形剂混合，赋形剂为生理可接受的糖或糖醇或氨基酸，其粒度为100目筛通过率为100％，且120目筛通过率不少于95％(CN1593414，公开日2005.3.16)；药物与平均颗粒度15至80微米的赋形剂和平均颗粒度1至9微米的赋形剂混合(ZL01803098.X，公告日2005.7.13)；含有生理学上可接受赋形剂的噻托铵可吸入粉末，该赋形剂具有10-50μm的平均粒径、具有10％的0.5-6μm的细微粒子部分及具有0.1至2m²/g的比表面积(CN1717225，公开日2006.1.4)；一种噻托溴铵可吸入粉雾剂，其特征在于包含0.04至1.5％重量比的噻托溴铵或噻托溴铵一水合物和乳糖微粉(CN101032484，公开日2007.9.12)。

上述噻托溴铵干粉吸入剂并没有彻底解决药物与载体之间的吸附性、流动性，药物与胶囊或囊泡之间的吸附性问题，以及由此带来的吸入剂组合物粉末的流动性、均匀度、排空率以及稳定性等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种噻托溴铵吸入用干粉组合物。该组合物可以解决现有技术存在的问题，并达到吸入制剂要求的苛刻条件。

具体地说，本发明的吸入用干粉组合物包括：微粉化的噻托溴铵、微粒载体部分、磷脂修饰的细粒载体部分、粗粒载体部分。

其中微粉化的噻托溴铵占组合物总重量的0.01％-1％，优选0.05％-0.5％，其中噻托溴铵可以是无水物、一水合物或生理上可接受的其他形式的溶剂化物，微粉化后的粒径为0.5-10μm，优选1-7μm；

其中微粒载体部分占组合物总量量的0.03％-10％，优选0.1％-5％，更优选0.5％-2％，粒径为0.5-10μm，优选1-7μm；