[发明专利]碳碳方式连接的双青藤碱衍生物、制备方法及其应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体地说是一种碳碳方式连接的双青藤碱衍生物及应用微生物转化和(或)化学合成制备该青藤碱衍生物的方法。本发明还提供的化合物在抗炎抗肿瘤领域具有潜在的药物应用前景。

二、背景技术

青藤碱(sinomenine)是从防己科植物青风藤及毛青藤的根茎中提取的临床上被应用于治疗风湿和类风湿关节炎，关节肿胀等疾病的最有效的生物碱类药物，具有显著的抗炎、镇痛、降压及抗脑缺血等药理作用。

通过对青藤碱的结构进行改造，寻找结构新颖的、活性更高效的青藤碱衍生物是目前的研究热点，而对青藤碱C环的结构改造更是研究重点。姚祝军(CN.1687070A，CN.1687065A)合成出C环连接有吡嗪环和五元杂环的青藤碱衍生物。叶仙蓉等(药学学报，2004，39(3)，180-183)对青藤碱C环进行了修饰得到了系列化合物，并采用小鼠醋酸扭体法进行动物活性试验，发现化合物7-甲氧基-二氢青藤碱镇痛活性优于青藤碱。CN.1800164A同样对青藤碱C环结构进行修饰并得到一系列衍生物，该衍生物具有较强的抗炎镇痛活性，可用于制备治疗风湿性关节炎及心率失常方面的药物。

青藤碱结构改造同样发生在D环，中国专利CN.1785976A、CN.1785977A和CN1962638A分别报道了一类N-烃基青藤碱及其制备方法，一类17-磺酰基青藤碱及其制备方法以及一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物及制法。

最新的研究出现在对青藤碱A环1-位碳的修饰，CN.1948291A合成了一类1-取代胺甲基青藤碱衍生物，专利CN.187634A在A环1位分别引入醛基及羟乙基。

纵观上述文献，对青藤碱中A环进行结构改造的研究较少，而利用微生物转化的方法对青藤碱进行结构改造的报道至今没有报道。

三、发明内容

本发明的第一个目的在于公开一类碳碳键连接的双青藤碱衍生物；本发明的第二个目的在于公开此类衍生物的制备方法；本发明的第三个目的在于公开此类化合物在抗炎和抗肿瘤方面的药物用途。

本发明目的是通过以下技术方案实现的：

本发明中青藤碱衍生物为一类A环以C-C键连接的双青藤碱衍生物，并具有立体选择性。结构式如下：

式中：R₄＝H，OH(α和β)；

(I)当R₂，R₃＝

R₁＝乙基，丙基，丁基，异丙基，烯丙基等直链烃基；或是环戊基，环己基，环庚基等环状烃基；或是β-氟乙基，环丙基甲基，环丁基甲基，苯甲基，吡啶甲基，呋喃甲基，β-苯基乙基，α-甲基苄基，烷氧基甲基，吡唑甲基等取代基。或者是R₁＝R₅S(OO)-其中R₅＝甲基，乙基，丙基，三氟甲基的烃基及取代烃基，苯基及取代基；

(II)当R₂，R₃＝

R₁＝CH₃，H，R₅为羰基或者羟基；

(III)当R₂，R₃＝

R₁＝CH₃，

R₅，R₆＝R₇，R₈，R₉，R₁₀＝H，C_1-14的饱和及不饱和烷烃基，F，Cl，Br，I，-OH，-NH₂，-OCH₃，-OC₂H₅，-NO₂，-CN，-CF₃，COOCH₃，COPh，COOH，Ph为苯基；

(IV)当R₂，R₃＝