[发明专利]伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种伊曲康唑注射用纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和使用方法。

背景技术

伊曲康唑(Itraconazole)为第二代三唑类合成广谱抗真菌药，由4种异构体按等比例组成，对真菌细胞色素P450具有高选择性作用，在皮肤、黏膜及指(趾)甲、头发等真菌易感染部位具有高聚集性，对于治疗由真菌感染引起的疾病具有很好的疗效。广泛用于浅表性和深部真菌感染，其抗菌谱广，耐受性好，主要代谢产物羟基伊曲康唑也有较高的抗真菌活性，该药在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染上取得了较好疗效。随着广谱抗菌药的大量应用，骨髓或器官移植的开展，糖皮质激素与免疫抑制剂的广泛使用，各种导管介入治疗的普遍采用及艾滋病的出现，使得系统性真菌感染(systemic fungal infection，SFI)与日俱增。系统性真菌感染的特点是诊断困难，病情进展快，死亡率高，有效药物少，并且一般需要长期用药。市售伊曲康唑口服胶囊剂的生物利用度低，限制了它在难以吞咽(如患有粘膜炎)的重症患者及患有侵袭性感染、需尽快达到最低稳态药物谷浓度，且需维持高血药浓度的患者中的应用。目前可注射用抗真菌药物制剂十分缺乏，迫切需要开发安全、高效、稳定、可控的可注射的伊曲康唑制剂。

然而，伊曲康唑在水中的溶解度很低(约50ng/ml)，微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷，为弱碱性化合物(pKa＝3.7)，油水分配系数为5.66，只有在低pH条件下，才可在胃液中被离子化。这些理化性质大大限制了其注射制剂的发展，难以采用传统增溶手段实现大剂量静脉输注。PCTWO85/02767和美国专利4,764,604报道了一种通过将伊曲康唑与羟丙基倍他环糊精包合来增加伊曲康唑溶解度的方法。中国专利公开号1596897报道了一种伊曲康唑注射剂及其制备方法，中国专利公开号1739519报道了一种伊曲康唑注射乳剂及其制备方法；中国专利公开号1969830报道了一种伊曲康唑脂质体及其制备方法；但是，伊曲康唑为油水两相皆不易溶解，临床用量每次200mg以上，且初始给药每天两次，一般需要长期用药，给伊曲康唑的注射制剂开发和临床使用带来巨大困难。至今为止，仅由伊曲康唑的环糊精包合物制备的注射液获得上市许可，通过进口现已在中国上市，价格昂贵，制备工艺复杂，且由于其大量使用羟丙基倍他环糊精作为增溶剂，不仅加剧了不良反应和毒副作用，同时也增大了制剂成本，运输和储藏不便，临床使用烦琐，不安全因素增加；静脉注射用乳剂和脂质体的载药性能和稳定性不佳，容易药物析出，也存在增大了制剂成本，运输和储藏不便的问题。中国专利公开号1041655和1970557将伊曲康唑和硫酸及甲磺酸成盐试图通过改变的伊曲康唑成盐属性，增加开发成本和疗效不确定性。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种可直接用于静脉注射的制备方便、稳定性好、效果显著的伊曲康唑注射用冻干纳米混悬剂。本发明还有一个目的是在于提供一种伊曲康唑注射用冻干纳米混悬剂组合物的制备和使用方法。

本发明基于这样的认识：白蛋白是主要的血清蛋白，可与许多内源及外源性化合物结合。药物在人体内代谢动力学数据显示：伊曲康唑在体内主要和蛋白结合，蛋白结合率达99.8％。而且人血清白蛋白具备良好的亲水胶体性质，含有丰富的巯基，具备一定的表面活性，是药剂学常用的冻干保护剂和混悬剂的亲水稳定剂。选择人血清白蛋白作为主要的制剂辅料，采用高压均质纳米乳化技术联合液中干燥技术，实现伊曲康唑纳米颗粒化，并实现冷冻干燥储藏，且复溶迅速、稀释稳定、使用期间稳定，且无毒，无刺激，不溶血，无溶剂残留，可过滤灭菌的实用化的伊曲康唑注射用冻干纳米混悬剂。从而减少环糊精包合制剂的不良反应和毒副作用；解决静脉注射用乳剂、脂质体载药容量小，易析出的问题；解决环糊精包合制剂、静脉注射用乳剂、脂质体等的生产、运输和储藏、临床使用烦琐和制剂成本高昂的问题。

我们对伊曲康唑纳米混悬剂的制备工艺进行了深入地研究，同时采用冷冻干燥技术制得所述产品，有效解决了伊曲康唑临床使用存在的问题。

本发明要解决的第一个技术问题是提供伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物，其中伊曲康唑和白蛋白是必须组分，伊曲康唑与白蛋白的比例为1∶200-10∶1。将其配制在药学上可接受的水性稀释剂中，重建后伊曲康唑纳米颗粒的粒径小于0.3um，制成可供静脉注射的纳米混悬剂。其冻干组合物包含以下组分和百分比：

伊曲康唑0.05-90％

白蛋白5-99.95％

表面活性剂0-5％

支架剂0-10％

渗透压调节剂0-10％