[发明专利]具有结晶结构的苯并嗪化合物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有新型结晶结构的(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎宁环基)-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺盐酸盐及其制造方法。该化合物具有优异的5-羟色胺-3受体拮抗作用。因此，作为抑制由于给药顺铂等抗恶性肿瘤药而诱发的呕吐等症状的止吐剂、慢性胃炎或肠易激综合征等消化系统疾病的治疗剂是有用的。

背景技术

(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎宁环基)-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺盐酸盐(以下有时简称为苯并嗪化合物)具有多个结晶结构。作为结晶结构稳定的苯并嗪化合物，有通过使用Cu-Kα射线的X射线衍射，具有2θ＝15.76°、16.464°、20.639°特征峰的结晶结构的苯并嗪化合物(根据专利文献1，记载为I型结晶的结晶结构)。

上述专利文献1所记载的具有I型结晶结构的苯并嗪化合物的制造方法是如下所述的方法。该制造方法为：首先在(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-(3-奎宁环基)-2H-1，4-苯并嗪-8-甲酰胺(以下有时简称为苯并嗪化合物前体)的含水乙醇混悬液中加入盐酸，将苯并嗪化合物前体溶解。之后，使用稀盐酸或稀碱将该溶解液的pH调节至3.8～4.2。接着，一边在40～50℃下保持液温，一边在调节至上述pH的溶解液中加入乙醇，从而使苯并嗪化合物的I型结晶析出。

在专利文献1中，还记载了使用晶种的制造方法。当为使用晶种的方法时，一边将液温保持在30～40℃，一边在调整了pH的溶解液中加入乙醇，使苯并嗪化合物的I型结晶析出。

进而，还记载了在50～60℃比较高的温度下使I型结晶从乙醇性盐酸溶液中析出的方法(专利文献1)。

专利文献1：日本专利第3726291号公报(段落0007)

发明内容

发明要解决的课题

在上述方法中，所制造的具有I型结晶结构的苯并嗪化合物的结晶结构稳定。但将该化合物作为药品摄入时，尤其需要在制剂制造、结晶结构上更为稳定。由此观点出发，具有该I型结晶结构的苯并嗪化合物是有用的。

本发明人等研究了记载在上述专利文献1中使用含水乙醇和盐酸的苯并嗪化合物的析出方法。结果，当将通过上述专利文献1记载的方法制造的具有I型结晶结构的苯并嗪化合物溶解在水中时，所得苯并嗪化合物水溶液的pH值在该化合物制造批次间存在较大波动而令人担忧。并且表明，控制该平衡是非常困难的。

而且，在将专利文献1记载的从上述乙醇性盐酸溶液中析出的I型结晶结构的苯并嗪化合物溶解在水中时，也显示出了同样的倾向。即，使不同制造批次的相同化合物溶解而获得的各水溶液的pH在每个制造批次间波动而不稳定。

另外，本发明人等确认，如上述专利文献1所述，通过使其从上述乙醇性盐酸溶液中析出的方法制造的I型结晶结构的苯并嗪化合物若用常规干燥方法干燥，则5％左右的乙醇会残留在该结晶中。

在上述专利文献1中记载了通过在10℃以下的低温、在利用盐酸调节了pH的苯并嗪化合物的含水乙醇溶液中添加乙醇，使苯并嗪化合物析出的方法。记载了通过该方法，可以获得作为特开平2-28182号公报的实施例15所记载的结晶的II型结晶。在特开平2-28182号公报中记载了利用醚性盐酸处理苯并嗪化合物前体结晶，获得II型结晶。

并且，在专利文献1中记载了若在室温左右下使苯并嗪化合物从乙醇性盐酸溶液中析出，则可以得到III型结晶。

通过本发明人等的研究可知，在II型结晶的情况下，该水溶液的pH在每个制造批次都发生很大波动。

对于III型结晶，制造的重现性差而无法获得III型结晶。

当配制苯并嗪化合物水溶液时，若水溶液的pH值发生不均时，则可以预想其溶解速度会产生变动。溶解速度产生变动在给药人体时从生物利用度的观点出发是不优选的。

本发明人等认为pH值波动的原因是由于在结晶中残留有水或有机溶剂而使进入到结晶中的微量HCl的量变动所引起的。而且，在结晶中残留水或有机溶剂的原因是由于在结晶结构方面存在问题。

因此，本发明人等对苯并嗪化合物的制造方法进行了进一步研究。结果发现了具有新型结晶结构的苯并嗪化合物。该结晶结构的苯并嗪化合物在将该化合物溶解在水中时，所得水溶液的pH在每个制造批次不易改变。