[发明专利]盐酸伊曲康唑乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊曲康唑药物制剂，特别涉及一种可适于静脉用药的盐酸伊曲康唑乳剂及其制备方法。

背景技术

伊曲康唑(itraconazole)及其盐，如其盐酸盐(盐酸伊曲康唑)是第二代三唑类抗真菌药，具有广谱活性和耐受性。系统类真菌病(如艾滋病人，大剂量化疗的肿瘤病人等)患者单纯口服抗真菌药效果较差，必须结合注射给与抗真菌药。伊曲康唑及其盐对全身系统性真菌感染，有效性和安全性均优于两性霉素B，氟胞嘧啶等，从而得到了广泛的应用。

然而伊曲康唑在水中及油中的溶解度均较低，且给药量较大(200mg/次)，这些性质限制了其制剂的发展。1999年美国FDA批准了美国雅培制药有限公司以羟丙基-β-环糊精为增溶剂，开发的伊曲康唑注射液。其中选用了40％羟丙基-β-环糊精，肾毒性大，制剂成本高，且在使用前需稀释，稀释后溶液仅在一定时间内稳定，给使用带来了不便。公开号CN1596897A，1615870A，1602871A的中国专利文献报道了以羟丙基-β-环糊精为增溶剂制备的注射液，输液或冻干剂。实验证明，以国产羟丙基-β-环糊精为增溶剂，至少需50％羟丙基-β-环糊精才可达到有效的增溶效果，这将加剧不良反应和毒副作用，也增加了制剂成本。CN1634064A报道了一种伊曲康唑结构化乳剂组合物及其制备方法，其将伊曲康唑粉末直接分散于油相中，由于伊曲康唑不溶于油，所以伊曲康唑粉末无法溶解，要将其制成粒径小于500nm的乳剂需耗费很大的机械压力且可能使粒径分布不均，造成制剂不稳定。CN1739519A将伊曲康唑与泊洛沙姆，聚乙稀吡咯烷酮，聚乙二醇，羟丙基-β-环糊精，磷脂制成复合物再分散于溶剂中制成乳剂。该专利中伊曲康唑复合物的安全性及有效性无法证实，且在制备乳剂的过程中使用了大量的有毒有害有机溶剂如二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，给患者和制剂工作者带来了不小的安全隐患。本申请人的申请号为200410016484.5的中国专利申请首次公开了伊曲康唑的盐酸盐，及其与足够量的环糊精配伍制成溶出度高的口服固体组合物。然而，盐酸伊曲康唑在水中及油中的溶解度仍较低，要制成稳定性及安全性均较好、特别是适于静脉用药的乳剂仍是一个亟待解决的课题。

发明内容

本发明要解决的技术问题即是提供一种稳定性较佳，且不含环糊精及上述有害有机溶剂等辅料，安全性较佳，适于静脉用药的盐酸伊曲康唑乳剂。

本发明人通过深入研究发现，将盐酸伊曲康唑溶于丙二醇溶剂后，再将其分散于油相中，采用常用的乳剂辅料，按照现有的乳剂制备工艺可制得稳定性较佳的乳剂。这是因为盐酸伊曲康唑溶于丙二醇溶剂后以分子形式分散于油相中，因此可得粒径更小、分布更窄的乳剂，更利于药物的分散及制剂的稳定。

本发明的盐酸伊曲康唑乳剂，其包括作为活性成分的盐酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制备乳剂的辅料。

本发明所说的“制备乳剂的辅料”可为现有常用的乳剂辅料，例如注射用油、乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射用水等。但本发明选择那些安全性、特别是静脉用药的安全性已经过临床验证的各种辅料的具体成分，并使其用量处于有效量和安全用量范围内。

至于本发明盐酸伊曲康唑乳剂中上述作为活性成分的盐酸伊曲康唑丙二醇溶液的用量，其除了满足有效量外，还考虑在常规用量的乳剂辅料条件下，在保证制剂渗透压的同时，具有最大的载药量。其中，丙二醇除了溶剂作用外，也可作为等渗调节剂，故可省去或减少等渗调节剂的用量，丙二醇在整个乳剂中的最大用量不超过2％(w/v)，最小用量则只要能溶解有效量的盐酸伊曲康唑即可。

在本发明一较佳实施例中，所述的盐酸伊曲康唑乳剂每1000ml乳剂中含有下列重量的组分：

盐酸伊曲康唑：0.44～0.88g，

丙二醇：1～20g，

注射用油：50～300g，

乳化剂：20～40g，

助乳化剂：0～10g，

抗氧剂：0～0.6g，

pH调节剂：调节乳剂pH至5.0～7.0，

注射用水：适量至1000ml。

其中，所述注射用油优选大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中链甘油三酸酯(即辛癸酸甘油酯)、红花油、橄榄油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一种或一种以上的混合物，更优选大豆油和中链甘油三酸酯中的一种或其混合物。