[发明专利]手性2－甲基－4－保护的哌嗪的立体选择性烷基化

说明书

本申请是中国国家申请号为03807388.9，国际申请日为2003年3月27日，发明名称为“手性2-甲基-4-保护的哌嗪的立体选择性烷基化”的进入中国国家阶段的PCT国际专利申请的分案申请。

发明领域

本申请公开了使用由无机碱催化的反应对手性2-烷基-4-保护的哌嗪进行立体选择性烷基化。本申请要求2002年3月29日提交的系列号为60/368,707的美国临时申请的优先权。

发明背景

手性胺与烷基化化合物的立体选择性烷基化是有机合成中的重要反应。通常，适当的离去基团位于烷基化化合物上，该烷基化化合物然后与手性胺在碱的存在下反应。碱吸收副产物酸。适当的离去基团包括诸如卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等的片断。一般来说，使用的碱是有机碱，比如叔胺。适当的有机碱的实例是吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶(″TMP″)等。因此，例如，J.Tagat等人在Bioorg.Med.Chem.，(2001)11，2143-2146中描述了如下流程图1所示的合成，其中TMP用作烷基化反应中的有机碱：

流程图1

2000年5月1日提交的系列号为09/562814的美国专利申请(现在是US6391865，其在此引入作为参考)公开了以下制备式VI化合物的反应。式VI化合物是合成式VII化合物的中间体，后者在上述′814专利申请中也已经提到过。

′814专利申请公开了作为CCR5受体拮抗剂的式VII化合物。已知CCR5受体拮抗剂可用于治疗爱滋病及相关的HIV感染。已经有报道说CCR5受体可介导在炎症性疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应中的细胞转移，该受体的抑制剂预计可用于治疗这些疾病，以及其他炎症性疾病或病症，例如炎症性肠病、多发性硬化、固体器官移植排异反应和移植物对受移植者疾病。考虑到CCR5受体拮抗剂的重要性，制备这种拮抗剂和/或其中间体的改进方法始终是令人感兴趣的。

在胺的立体选择性烷基化中有两个重要的标准。第一重要的是高产率地获得希望的产物，其次是生成高手性纯度的产物。因此，例如，在流程图1描述的反应中，原料有两个手性中心，分别是R和S构型。人们理想的情况是，愿意高产率地获得产物式III的化合物，同时优选尽可能高地(在上述特定的反应中)得到(S，S)构型产物。(如所标明的，一个手性中心在反应过程中反转)。这也可以描述为反应的高立体选择性或者高选择比。在其中用有机碱作为催化剂的反应中，如上述流程图1所示的反应中，产物的收率为约50-65％，希望的(S，S)异构体与不希望的(R，S)异构体之间的选择比为3∶1。这就需要另外的分离步骤，成本将因此而增加。因此，用最少的附加工艺步骤(如果必要的话)，获得较高的所希望的异构体的选择性，优选还具有较高的收率是非常理想的。

发明概述

在一个实施方案中，本发明教导了一种制备式VIII化合物的立体选择性烷基化方法：

其中X是芳香环上的取代基，

n是1-5的整数并表示X部分的数目，

X部分可以相同或者不同，每一个X均独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和杂芳基；

Z选自烷基，烷氧基烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基和芳烷基；

所述方法包括：

(a)在无机碱存在下，使式IX化合物在溶剂中：

其中，X、n和Z定义如上，Y选自烷基、卤代烷基、或者芳基，所述芳基任选被烷基、硝基或者卤素取代；

与式X的化合物反应：

其中，G选自烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和芳基烷氧基，和

(b)通过用酸或者碱处理除去-C(O)-G基团。