[发明专利]一种抗肿瘤组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种抗肿瘤组合物及其应用。

背景技术

自1965年Rosenberg等[1]发现铂族化合物具抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的研究和应用得到迅速发展。顺铂(顺氯氨铂，顺-双氯双氨络铂，Cisplatin，Cis-Diaminodichloroplatin Platinol，CDDP)是其中作用最强的一种。CDDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一，对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。[2]。据统计，在我国以CDDP为主或有CDDP参加的配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％～80％[2]。CDDP自70年代开始用于临床以来，已成为治疗多种恶性肿瘤的一线化疗药物。CDDP属细胞周期非特异性药物，顺铂可与DNA上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉联结破坏DNA的结构和功能。通过与DNA分子形成链内或链间交叉联接或阻止RNA分子再复制等途径发挥抗肿瘤药理作用。卡铂是第一个被临床广泛接受的第二代铂类抗癌药，由于其消化道反应及肾毒性小，应用时无需水化，且具有与顺铂相似的抗癌谱。大量资料显示顺铂和卡铂两者抗癌的作用机制相同，主要作用靶点是DNA[4]。此外，近年来一些新的铂类药物也逐渐应用于临床。例如，奥沙利铂(乐沙定，Oxaliplatin)属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷(DACH)及一个草酸基结合，是单一对映结构体。

奥沙利铂已经应用于临床，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)联合一线应用治疗转移性结直肠癌。依铂(eptaplatin)于1999年7月获得韩国食品医药安全厅批准首次上市，用于治疗小细胞肺癌、胃癌、宫颈癌和结肠直肠癌。

但是，由于包括CDDP在内的铂类药物具有毒副作用，大剂量应用时会出现贫血、蛋白尿、恶心、呕吐、肝功能异常、神经系统异常、造血细胞减少和肝、肾功能损害等。细胞毒性是铂类复合物与DNA高亲核性位点形成共价内收的结果。另一方面，铂类药物作用于肿瘤细胞后，细胞会产生获得性耐药，影响了该类药物在临床上的使用剂量和疗效。目前已知的是，肿瘤细胞对铂类药物产生耐药性与P糖蛋白(P-gp)和mdr-1基因过度表达，谷胱甘肽S-转移酶活性增加，拓扑异构酶活性降低，及p53表达水平下降、bc1-2表达水平升高等有关。现有的研究表明，肿瘤细胞可以通过改变细胞膜的通透性来减少铂类药物在体内的积聚，从而使药力减轻；增强自身细胞的DNA的修复能力，并可封锁凋亡通路等多种机制，从而表现出对铂类药物的抗性，使铂类药物治疗肿瘤的疗效降低[5-7]。但是，肿瘤细胞对铂类药物产生耐药的机理还有待于深入研究。目前临床上还没有有效克服肿瘤对铂类药物产生抗药性的药物。

参考文献：

1.Rosenberg B，Van Camp，Krgas T.Inhibition of cell division in Escherichia coli byelectrolysis products from a platinum eletrode.Nature，1965；205：698-699.

2.Siddik ZH.Cisplatin：mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance.Oncogene 2003；22：7265-79.

3.李钧，裴仁模，舒亮，陈波，范顺武.顺铂联合卡铂对骨肉瘤细胞毒作用的实验研究.武警医学院学报.2002；12：106-108.

4.Smith IE，Evans BD.Carboplatin(JM8)as a single agent and in combination in thetreatment of small cell lung cancer.Cancer Treat Rev.1985；12 suppl A：73-75.

5.Cvijic ME，Yang WL，Chin KV.Cisplatin sensitivity in cAMP-dependent proteinkinase mutants of Saccharomyces cerevisiae.Anticancer Res 1998；18：3187-92.