[发明专利]一种稳定的艾塞那肽制剂

说明书

技术领域

本发明涉及exendin激动剂制剂，特别涉及一种稳定的艾塞那肽制剂及其制备方法和其用途，所述的制剂可通过注射和非注射途径给药，用于防治包括I型和II型糖尿病在内的糖尿病，以及用于防治得益于降低血浆血糖水平、有效延迟和/或减慢胃排空或减少摄取食物的病症。

背景技术

根据WHO在1997年的报告，1995年全球约有1.35亿名糖尿病患者，预测到2025年将猛增到2.99亿，糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)已成为继肿瘤、心脑血管病之后第三位严重危害人类健康的慢性病。近年来，我国糖尿病发病率不断上升、患者低龄化的情况日益突出。1997年，我国11省市的调查结果表明，糖尿病(DM)标化患病率3.21％，糖耐量减低(IGT)标化患病率为4.76％，据推测，我国现有II型糖尿病患者和糖耐量减低者5000万人，至少有1/4-1/2的糖尿病患者未被诊断，只有1/3的已诊断患者得到理想控制。因此，研究开发理想的糖尿病临床用药非常重要。

艾塞那肽(代号AC-2993，化学名exenatide，又称艾塞那肽)为Exendin-4类激动剂，是大毒蜥(美国西南部产)在进食时分泌唾液中所含有的类胰高血糖素类肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)物质的人工合成物，可通过模拟肠促胰岛素的作用在体内发挥作用，从而达到控制血糖的效果。

艾塞那肽的氨基酸序列为：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂，为39个氨基酸的多肽，分子量为4186.6道尔顿，在水、甲醇或乙醇中易溶，比旋度为-61°～-68°。

艾塞那肽可由标准固相肽合成技术(如自动或半自动肽合成法)制备得到，首先由美国Amylin和礼莱制药公司共同开发，为含有39个氨基酸的多肽，也是首个获准的肠降血糖素类似物(incretin mimetics)药物，其新药上市申请于2005年4月获得美国FDA批准，商品名，可有效控制血糖、刺激胰岛素分泌、抑制高血糖紊分泌和减缓胃的排空速度，降低食欲，减少食物摄入和减轻体重，非常适用于II型糖尿病的治疗，例如，用于改善和控制二甲双胍和磺酰脲类药物治疗不理想的II型糖尿病患者的血糖。

艾塞那肽的已知药理作用包括：(1)显著增加葡萄糖依赖性促胰岛素分泌，在血糖水平正常或低血糖时并不刺激胰岛素的分泌，仅在血糖水平较高时刺激胰岛素分泌；(2)抑制II型糖尿病患者胰高血糖素的分泌，并在高血糖时降低血清中胰高血糖素浓度，但不减弱正常胰高血糖素对低血糖的反应；(3)抑制餐后胃肠动力及分泌功能，延迟胃排空，从而有利于餐后血糖的控制；(4)降低食欲，减少食物的摄入；(5)刺激β细胞增生或胚胎胰岛素成熟分化，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞的数量；(6)恢复II型糖尿病患者丧失的胰岛素第一时相反应，显著增加第一时相及第二时相胰岛素的分泌，改善II型糖尿病患者的空腹及餐后血糖水平。

在一项为期30周的随机双盲安慰剂对照研究中，733例联合使用二甲双胍及磺酰脲类降糖药治疗不能有效控制血糖的患者[HbA_1c的基线水平在(8.2±1.0)％]，首先2次/日皮下注射艾塞那肽5μg或安慰剂；4周后，艾塞那肽组分为A组和B组，A组继续维持艾塞那肽剂量不变，B组改用2次/日，每次10μg；安慰剂组在整个研究中均按照2次/日使用；研究期间，二甲双胍治疗组仍维持原有剂量，磺酰脲类治疗组则随机分成有效剂量(MAX)和最低推荐剂量(MIN)组。结果显示，治疗30周时，患者HbA_1c显著降低，疗效与艾塞那肽呈现量效关系，且2个剂量给药组患者体重均显著减轻。

另外，艾塞那肽用于II型糖尿病患者的临床研究提示，患者的耐受性良好，与剂量相关的最常见不良反应为恶心，不良反应多为轻度和中度，并在随后的持续治疗中，患者的恶心、呕吐发生率及其严重程度都随之下降。

艾塞那肽为一种全新的GLP-1类似物，可降低II型糖尿病患者餐后和空腹血糖，并能使HbA_1c水平维持在正常范围内，并且仅在血糖水平较高时才刺激胰岛素分泌，能控制对常用降糖药无应答患者的血糖水平，降低大部分患者的体重，且患者的耐受性好，不良反应较轻，适用于饮食调节和其他降糖药不能控制的II型糖尿病患者。