[发明专利]作为CCR5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成

说明书

本申请是2003年3月27日提交的申请号为03807407.9一案的分案申请。

技术领域

本申请主张2002年3月29日提交的、序号为60/368/749的美国预备专利申请的优先权。本申请公开了可用来作为CCR5受体拮抗药的某些有取代哌啶和哌嗪的新颖合成工艺。

背景技术

CCR5受体的拮抗药可用于治疗艾滋病(AIDS)和相关的艾兹病毒(HIV)感染。也已经有人报告CCR-5受体中介了炎性疾病例如关节炎、风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘和过敏中的细胞转移，而且此类受体的抑制剂可望可用于治疗此类疾病，和治疗其它炎性疾病或病症例如炎性肠疾病、多发性硬化、固体器官移植物排异和移植片对宿主疾病。

2000年11月9日公布的WO 00/66559公开了式(I)的哌啶化合物、4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亚氨基)甲基]-1’-[(2，4-二甲基-1-氧化-3-吡啶基)羰基]-4’-甲基-1，4’-联哌啶、其酸盐(式(II)化合物)以及包含(I)和(II)的医药组合物：

式(I)和(II)的化合物是CCR5受体的拮抗药，可用于治疗艾滋病和相关艾滋病毒感染。也已经有人报告CCR-5受体中介了炎性疾病例如关节炎、风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘和过敏中的细胞转移，此类受体的抑制剂可望可用于治疗这样的疾病、和治疗其它炎性疾病或病症例如炎性肠疾病、多发性硬化、固体器官移植物排异和移植片对宿主疾病。列为本文参考文献、2002年10月11日提交的审查中专利申请序号10/629,822公开了式(I)化合物的一种新颖合成工艺。

2000年11月9日公布的WO 00/66558中公开了式(III)的哌嗪化合物、4-[4-[(1R)-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基乙基]-(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基哌啶、其酸盐(式IV)、和包含式(III)和(IV)化合物的医药组合物。该专利中公开了式(III)的哌嗪(游离碱)及其酸盐(式IV)可用来作为CCR5受体的拮抗药

鉴于CCR-5受体的拮抗药的重要性，此类拮抗药的新制备方法总是有益的。

发明内容

在一种实施方案中，本申请公开了一种新颖、简单的式(I)哌啶化合物制备工艺，和当希望时经由该工艺制备式(II)化合物的方法：

(a)使式(V)化合物与一种碱反应

以释放出式(VI)的游离碱

(b)使式(VI)化合物与式(VII)化合物和一种氰化化合物反应

以制备式(VIII)化合物

和

(c)使式(VIII)化合物与一种甲基金属和一种有机金属试剂反应，得到式(I)化合物。

在另一种实施方案中，本发明公开了一种从式(X)化合物制备式(III)的哌嗪化合物的工艺

所述工艺包含

(a)使式(X)化合物与式(XI)化合物和一种氰化化合物反应

以生成式(XII)化合物

和

(b)使所述式(XII)化合物与一种甲基金属和一种有机金属试剂反应，得到式(III)化合物。

本发明的式(I)和(III)化合物制备工艺是经济的，而且可以容易地放大。

具体实施方式

在一种实施方案中，本发明公开了一种新颖、易使用的式(I)化合物制备工艺，当希望时该化合物可在稍后转化成式(II)的酸盐。本发明工艺示意性地描述于方案1中：

方案1

式(V)和(VI)化合物的制备详见2002年10月11日提交的审查中专利申请序号10/269,803。式(V)和(VI)化合物的一种说明性制备程序显示于方案2中：

方案2

本申请的发明工艺中概述的各种反应步骤还可以任选地含有一种或多种适用溶剂以便利该反应。虽然在实施例部分详细地描述了各个步骤的较好试剂和反应条件，但以下综述了这些细节。