[发明专利]一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗肿瘤的微乳药物组合物及其制备方法，具体涉及含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)是美国Rhone-Poulene Rorer化学公司开发的一种半合成紫杉醇衍生物，又称多烯紫杉醇，化学名为：[2aR-(2aα，4β，4αβ，6β，9α，(αR^*，βS^*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯三水合物；其分子式为：C₄₃H₅₃NO₁₄·3H₂O；分子量：807.89。

多西他赛与紫杉醇同属于微管解聚抑制剂，其通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚从而使游离小管的数量显著减少。1995年4月本品首次在墨西哥上市，为乳腺癌及非小细胞肺癌的二线治疗用药，适用于对以顺铂为主的化疗已失败的晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。现已在英、法、美等多个国家上市。多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管蛋白解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。其细胞内的浓度比紫杉醇高3倍，且在细胞内滞留时间长，同时对顺铂、足叶乙苷、5-氟或紫杉醇耐药的细胞株不产生交叉耐药性。

但因为多西他赛本身为抗肿瘤药物，所以其毒副作用较大，常见的毒副作用有骨髓抑制、神经毒性、低血压等。此外，由于多西他赛在水中的溶解度较低，严重限制了其在体内的生物利用度。目前临床上供应的多西他赛制剂处方中，为增加多西他赛的溶解度加入了较多的表面活性剂(如吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等)，部分病例在静脉施用后发生了严重的过敏反应，因此临床上为了防止上述过敏反应，需在按受多西他赛治疗期前服用糖皮质激素类药物。基于所述原因，在保证不降低多西他赛临床疗效的前提下，减小其用药剂量、增加药物肿瘤靶向性、减少过敏反应等是急待解决的问题。

目前，针对此类药物的靶向性和低毒性已经提出了许多改进，如将这类药物制成脂肪乳(亚微乳)、脂质体、纳米粒等，但现有技术中仍然存在不足，比如其稳定性差、载药量低、靶向性不明确、生产工艺复杂等。此外，该类制剂如亚微乳粒径较大，而且多数采用两步乳化的制备方法，工艺繁琐，同时制备过程中需加热，不易于工业化大生产等。

发明内容

为满足临床治疗需要和降低表面活性剂的毒副作用，本发明的目的在于设计一种不含有聚氧乙烯蓖麻油衍生物及失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂、且采用一步乳化法自发形成、粒径较小、属于热力学稳定系统的多西他赛微乳药物组合物。本发明的技术关键是选择合适的乳化剂、稳定剂并通过直接乳化法自发形成来实现微乳药物组合物的制备。

自发形成的机理目前主要有三种学说：1.界面膜或混合膜理论：该理论认为微乳是多相体系，其形成过程是界面增加的过程。微乳油水两相分别分布隆迪于表面活性物质分子所构成的界面膜的两侧，形成了水-膜，油-膜两个界面。微乳形成的条件为暂时界面张力小于零时，微乳自发形成，暂时界面张力逐渐增大至等于零时，微乳形成。因此为热力学稳定体系。2.增溶理论，即溶胀胶团理论：认为微乳是胀大的胶团。胶团和增溶胶团均为热力学稳定体系，帮微乳亦是热力学稳定体系。但该理论无法解释为何只要表面活性剂浓度大于临界胶团浓度即可发生增溶作用，而此时微乳并不一定能形成。3.热力学理论：该理论从热力学角度来研究微乳的形成条件，但该理论距指导实际工作还相差甚远。

本发明的首要目的在于提供一种治疗肿瘤的微乳药物组合物，特别是含有多西他赛的微乳药物组合物。

本发明的另一目的在于提供所述治疗肿瘤的微乳药物组合物的制备方法，特别是含有多西他赛的微乳药物组合物的制备方法。

本发明涉及一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物，其由包括下述重量份数配比的各组分经乳化制成微乳而形成：

多西他赛    0.01-10

油相物质    2-50

磷脂        0.1-10

稳定剂      0.5-20

分散介质    20-90

其中所述微乳的平均粒径为10-100nm，Zeta电位为-10至-40mV。