[发明专利]一种依替米贝的新的制备方法

说明书

技术领域

本发明还涉及一种胆固醇吸收抑制剂的制备方法，具体的说，涉及到到依替米贝，即1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮的一种新制备方法

背景技术

依替米贝(Ezetimibe)，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，其结构式为：

依替米贝是由Merck公司和Schering-Plough公司联合开发，并于2002年10月上市的新型降胆固醇药物。它通过抑制外源性胆固醇在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的浓度，临床上单独使用时可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低，升高高密度脂蛋白(HDL-C)；与他汀类药物合用可达到相当于单用他汀8倍剂量的降胆固醇水平。

Wo2007/072088提供了一种用乙二醇保护苯环旁的羰基的方法，由于乙二醇活性较弱，所有反应比较困难，而且在脱保护时进行的水解反应会引发许多副反应。

Wo20061157080等通过staudinger反应合成β-内酰胺环，在其后的步骤中要用到昂贵的四三苯基膦钯催化剂，还要进行无水无氧的格氏反应，反应条件苛刻，成本昂贵，不适合工业化生产

Wo2005/049592等先把苯环旁边的羰基还原成羟基，然后用氯硅烷类试剂来保护羟基，由于该羟基活性较弱，不能很好的与氯硅烷类试剂反应，保护效果较差。

基于上述考虑，本发明采用硫二乙醇作为羰基保护剂，反应收率高(≥88％)，脱保护快捷迅速，对收率影响甚微。

发明内容

本发明提供一种依替米贝的制备方法，其可用下述反应式表示：

本发明的技术方案主要包括以下步骤：

(1)5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(化合物I)的制备：

溶剂为二硫化碳、二氯甲烷或氟苯中之任意一种，首选氟苯，催化剂从AlCl₃，ZnCl₂，TiCl₄等路易斯酸中选择，首选AlCl₃.，反应温度选为回流温度。

(2)(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮(化合物II)的制备。

反应(1)产物在一种无水惰性溶剂，比如在THF或CH₂Cl₂中，用1.5～2.5份的氯化剂，比如特戊酰氯中，同时加入液体碱(比如三乙胺)，反应温度在-20℃～-0℃之间，反应1～2h后加入4(S)-4-苯基恶唑烷酮，同时加入合适的催化剂4，4—二甲胺基吡啶，搅拌反应4～8小时，温度控制在0～25℃，产品可以通过结晶分离。

(3)(4S)-3-{5-[1，3-二硫环戊烷-2-基]-5-(4-氟苯基)-1-氧代戊基}-4-苯基-2-恶唑烷酮(化合物III)的制备

将化合物II溶于苯或甲苯中，加入1，3-硫二丙醇、1，2-二硫乙醇、1，4-丁二硫醇之一种，首选1，2-二硫乙醇，再加入TiCl₄为催化剂。回流反应6小时。蒸去溶剂，粗产品可用氯仿或乙醇乙酯等结晶。

(4)N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺的合成

将4—羟基苯甲醛溶于丙酮，DMF、乙醇等溶剂之任意一种，缓慢滴入溴化苄或氯化苄，再加入1.5当量的碳酸钾，加热回流8小时以上。反应液冷却至40℃时过滤，。在所得滤液中缓慢加入对氟苯胺，反应不久即有大量白色沉淀产生。反应温度控制在30℃～50℃之间，反应时间1～2小时。反应完毕后冷却析晶，过滤，洗涤后烘干滤饼，即得N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺。

(5)(4S)-2-[(2R)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基)氨基][4-苄氧基苯基]甲基]-1-氧代-5-(1，3二硫环戊烷-2-基)戊基]-4-苯-2-恶唑烷酮(化合物IV)的制备