[发明专利]一种制备α,α－二甲基苯乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机物的制备方法，尤其涉及抗组胺药物非索非那定的中间体α，α-二甲基苯乙酸的制备方法。

背景技术

α，α-二甲基苯乙酸是制备抗组胺药物非索非那定〔Fexofenadine〕的关键中间体，非索非那定是一种新型的组胺H1受体拮抗剂，具备无中枢神经镇静作用和心脏毒性低的特性，能明显改善病人的生活质量。

现有技术中有关制备α，α-二甲基苯乙酸的方法有：

公开号为CN1319081A的专利文献中公开了一种获得α，α-二甲基苯乙酸的方法，其中在100℃以上的温度下，在氢氧化钠、水、C₄-和/或C₅-醇的存在下，使α，α-二甲基苯乙腈反应，通过酸化得到α，α-二甲基苯乙酸。反应式如下：

该方法是以α，α-二甲基苯乙腈水解制得α，α-二甲基苯乙酸，此方法的原料α，α-二甲基苯乙腈的价格较高，导致产品成本高缺乏市场竞争力。

彭卡等人在“抗组胺新药非索非那定的合成”(《华东师范大学学报》2002年第二期第64页)中公开的技术是以苯与α-甲基丙烯酸乙酯在AlCl₃催化作用下，先与干燥HCl进行加成反应，再进行傅-克反应得到α，α-二甲基苯乙酸乙酯，然后在NaOH水溶液中水解、酸化后得α，α-二甲基苯乙酸。反应式如下：

但该方法用干燥HCl气体，在工业化生产中制备困难、污染较大。

美国发明专利US4393233中公开了一种以α-溴代异丁酸与苯在AlCl₃催化作用下进行傅-克烷基化反应得到α，α-二甲基苯乙酸的方法。反应式如下：

但该方法所使用的α-溴代异丁酸的价格高，原子经济性差、成本高，废水中含有HBr和HCl的混合物难以处理，缺乏市场竞争力。

彭卡华等人在“抗组胺新药非索非那定的合成”(《华东师范大学学报》2002年第二期第64页)中公开的技术是以苯乙酸乙酯甲基化得到α，α-二甲基苯乙酸乙酯，再水解得α，α-二甲基苯乙酸。反应式如下：

但该方法采用剧毒的硫酸二甲酯与易燃、易爆的NaNH₂，存在安全生产的隐患和成本高的缺点，没有市场竞争力和工业化价值。

现有技术普遍均存在成本高、污染大等缺陷，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种成本低、工艺过程简单、环保的α，α-二甲基苯乙酸的制备方法。

一种制备α，α-二甲基苯乙酸的方法，包括如下步骤：

(1)将POCl₃与异丁酸(化合物I)混合后通入氯气，在80～145℃进行氯化反应，反应结束经后处理分离出α-氯代异丁酸(化合物II)；

异丁酸、POCl₃和氯气的摩尔比是1∶0.02～0.08∶1.2～1.8；

异丁酸、POCl₃和氯气的摩尔比优选1∶0.06∶1.64；

(2)将AlCl₃与苯混合后加入α-氯代异丁酸，在30～55℃进行烷基化反应，反应结束经后处理得到α，α-二甲基苯乙酸(化合物III)；

α-氯代异丁酸、苯和AlCl₃的摩尔比是1∶5～8∶1～3；

α-氯代异丁酸、苯和AlCl₃的摩尔比优选1∶5.5～7.5∶1.4～2.4。

本发明方法反应式如下：

步骤(1)中，在氯化过程中不同阶段采用不同的通氯量和温度，这样可以降低多氯化物和聚合物的产生，提高主产物收率。

氯化反应通氯时间为10～14小时，优选时间为11小时。氯化反应开始时温度为80℃，随着反应的进行温度逐步上升至135-145℃，随着反应的进行通氯量也不断调整，反应开始两小时内异丁酸和通入的氯气的摩尔比是1∶0.05～0.2；反应开始2～8小时期间异丁酸和此期间通入的氯气的摩尔比是1∶1～1.5；反应进行8小时后，异丁酸和通入的氯气的摩尔比是1∶0.2～0.4。在整个反应历程中异丁酸和氯气用量的的摩尔比是1∶1.2～1.8左右，在不同反应时段(三个时间段)通过调整通氯气的速度来控制氯气用量。

步骤(1)所述的后处理可采用静置沉降分离、溶剂萃取分馏或减压蒸馏等方法分离出α-氯代异丁酸。

采用静置沉降分离方法的沉降时间24～60小时，优选48小时，静置沉降后滤出沉降物即α-氯代异丁酸。