[发明专利]具有潜在抗癌活性的靶向化合物及制备

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种具有潜在抗癌活性的新的靶向化合物及其制备，属于一种治癌药物及其制备方法。

背景技术

在现有技术中，人们所知的苯丁酸氮芥1又称瘤可宁，主要治疗慢性淋巴白血病；对淋巴肉瘤、何杰金氏病和卵巢癌有较好疗效。其结构式如下所示：

其中，二(2-氯乙)氨基部分是抗肿瘤活性的功能基；苯丁酸部分则起到改善体内吸收、分布和稳定性，同时能降低毒性。

在血管重塑和血管生成过程中，内皮细胞表现出几个细胞表面分子不断增强的表达，这些分子能够加强细胞侵入和增殖。这些分子之一是integrin αvβ3，它在活体血管生成过程中内皮细胞生存中起关键作用。John D.Hood[Science 2002，296，2404]等曾合成出αvβ3脂质体纳米粒子与αvβ3-靶向配体偶合的新型粒子，这种带有αvβ3-靶向配体纳米粒子可以选择性地输送基因到带有肿瘤的白鼠血管。因此，αvβ3对肿瘤具有靶向配位作用，可用于制备对癌细胞靶向作用的新型的抗癌化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种将苯丁酸氮芥与αvβ3结合而成的、具有潜在抗癌活性的靶向化合物及其制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案来完成的：该化合物由苯丁酸氮芥与巴向配体αvβ3通过酰胺键相结合构成，具有如下所示的分子结构式：

一种制备如上所述的具有潜在抗癌活性的靶向化合物的方法，该方法是：先将苯丁酸氮芥与N-羟基虎珀酰亚胺在脱水剂1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亚胺活性酯2，将2与3在DMSO中，N-甲基吗啉存在下室温搅拌反应得目标化合物4。

本发明进一步的方案是：在氮气保护下将0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羟基虎珀酰亚胺溶解在7ml DMSO中，然后将混合物降至0℃；搅拌下加入0.115g 1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，缓缓升至30℃并在此温度下搅拌22小时；将0.25gαvβ3溶解在7mlDMSO中并加入上述反应液中，同时加入1mlN-甲基吗啉；将反应液在30℃搅拌72小时后，倒入100ml蒸馏水中，用稀盐酸调至pH值为1.5，用乙酸乙酯洗涤，水相放置后由固体析出；过滤得淡黄色固体；将固体用10ml甲醇溶解，过滤除不溶物；溶液减压旋蒸得产品0.15g。

本发明是将两种物质结合而成具有潜在抗癌活性的靶向化合物，它具有制备工艺简单，使用可靠安全，能实现具有潜在抗癌活性的靶向效果，达到抗癌治病功效等特点。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明作详细的介绍：本发明所述的化合物由苯丁酸氮芥与巴向配体αvβ3通过酰胺键相结合构成，具有如下所示的分子结构式：

其制备工艺路线如下：

首先按John D.Hood[Science 2002，296，2404]报道的方法合成靶向配体αvβ33，然后将苯丁酸氮芥与N-羟基虎珀酰亚胺在脱水剂1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下生成苯丁酸氮芥虎珀酰亚胺活性酯2，将2与3在DMSO中，N-甲基吗啉存在下室温搅拌反应得目标化合物4。

为了更清楚的理解该发明的本质，给出了制备化合物4的实例。

实例：氮气保护下将0.152g苯丁酸氮芥、0.050gN-羟基虎珀酰亚胺溶解在7ml DMSO中，然后将混合物降至0℃。搅拌下加入0.115g 1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，缓缓升至30℃并在此温度下搅拌22小时。将0.25gαvβ3溶解在7ml DMSO中并加入上述反应液中，同时加入1mlN-甲基吗啉。将反应液在30℃搅拌72小时后，倒入100ml蒸馏水中，用稀盐酸调至pH值为1.5，用乙酸乙酯洗涤，水相放置后由固体析出。过滤得淡黄色固体。将固体用10ml甲醇溶解，过滤除不溶物。溶液减压旋蒸得产品0.15g。

¹H-NMR(DMSO)：67.87(2H，d，Ar-H)，7.01(4H，d，两个Ar-H重叠)，6.64(2H，d，Ar-H)，4.12，4.05，3.55，3.24，3.15，1.75(18H，重叠峰，所有αvβ3中的CH和CH2)2.40(2H，t，CH2-CO2-)，2.06(2H，m，C-CH2-C)，1.80(2H，t，CH2-Ph)，2.40，1.70(4H，来自氮芥-CH2CH2CH2-部分)。C₃₂H₄₅C₁₂N₇O₇S.3H₂O的ES-MS：m/z(M-H)794.6(C₃₂H₄₅C₁₂N₇O₇S.3H₂O-H的计算值，m/z795)。