[发明专利]含有艾塞那肽的药物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及一种艾塞那肽的稳定药物制剂，该药物制剂可用于糖尿病患者 的治疗。

技术背景

艾塞那肽(exenatide或exendin-4)最先从大毒蜥(Heloderm suspectum) 的唾液分泌物中分离出来(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，265：20259-62，1990；Eng， J.等，J.Biol.Chem.，267：7402-05，1992)，这是一种39个氨基酸的多肽， 其氨基酸序列与类胰高血糖素glucagon-like peptide-1(GLP-1)有约53％的同 源性(Goke等，J.Biol.Chem.，268：19650-55，1993)，其氨基酸序列结构如 下：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu- Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser- Ser-GIy-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser

药理学研究发现，艾塞那肽具有和GLP-1相似的作用，即能刺激胰腺β细胞 分泌胰岛素。艾塞那肽可以在体外作用于某些分泌胰岛素的细胞上的GLP-1受 体、作用于来自豚鼠胰脏的散布腺泡细胞和作用于来自胃的壁细胞；还报道所述 肽刺激促生长素抑制素释放并且抑制分离的胃中的胃泌素释放(Goke等，J.Biol. Chem.，268：19650-55，1993；Schepp等，Eur.J.Pharmacol.，69：183-91，1994； Eissele等，Life Sci.，55：629-34，1994)。艾塞那肽明显比GLP-1的作用时间长 (Eng，J.exendin-4对db/db小鼠的高血糖症的延长效应(Prolonged effect of exendin-4 on hyperglycemia of db/db mice)，Diabeteds 1996年5月；45(增刊2)： 152A(摘要554))。

艾塞那肽可以和人类GLP-1受体结合并且激活该受体，从而促进胰岛素的合 成和分泌。艾塞那肽是一种新的分子实体，它与其他的降糖药在结构上毫无相关 性。虽然艾塞那肽呈血糖依赖性促进胰岛素的分泌，但是它和胰岛素也没有结构 相关性，并且临床上也没有证据表明它可以作为胰岛素的替代品。

艾塞那肽在人类和大鼠的基础受体系统中诱导cAMP产生的作用与GLP-1 基本相同，最显著的受体结合部位在胰腺胰岛部位。在灌流大鼠中发现艾塞那肽 可以促进第一时相胰岛素分泌和第二时相胰岛素分泌。细胞水平的研究表明艾塞 那肽在胰岛素和生长抑素不存在的情况下可以阻断胰高血糖素的作用。这就提示 了艾塞那肽在单细胞水平也有作用。艾塞那肽还可以剂量依赖性地减慢胃排空速 度，急性艾塞那肽注射可以剂量依赖性的减少摄食量至约75％(在动物或人类均 有此现象)。在体内实验中，艾塞那肽能通过多种作用机制改善禁食和餐后的血 糖浓度，适合用于2型糖尿病患者的长期治疗。该药物由美国Amylin公司和礼 来公司合作开发，FDA已批准其上市，商品名Byetta，用于对单独使用二甲双 胍、磺脲类药物或二甲双胍和磺脲类药物联用治疗未能获得良好控制的2型糖尿 病患者的辅助治疗。

目前国内外报道的有关艾塞那肽(exendin-4)的专利文献有很多，兹列举 如下：