[发明专利]一种肿瘤靶向碳纳米管药物载体及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物运输载体，具体地说是一种肿瘤靶向碳纳米管药物载体及其制备，此药物载体以吸附的方式装载小分子药物，能够识别多药耐药细胞，并能够缓慢释放药物至多药耐药细胞。适用于在临床上由于P-糖蛋白(P-gp)高表达而用药效率低的患者。

背景技术

化疗是目前用来治疗癌症的主要方法，但是在化疗过程中肿瘤细胞会产生多药耐药性(MDR)，这已经成为治愈癌症的一个巨大的障碍(文献1.Higgins C.F，Multiple molecular mechanisms for multidrug resistancetransporters，Nature 2007，446(7137)，749-757.)。多药耐药性是指在用一种细胞毒剂杀伤细胞的过程中，细胞会对其他结构与此细胞毒剂不相似的药剂也产生相关的耐药性。具体来说，在多药耐药细胞的细胞膜上转运蛋白过量表达，转运蛋白利用ATP水解产生的能量可以和进入细胞内的药物分子结合并且将其外排出细胞。转运蛋白种类很多，P-糖蛋白(P-gp)就是一种被广泛研究的转运蛋白(文献2.Deeley R.G.，C.Westlake，et al，Transmembranetransport of endo-and xenobiotics by mammadian ATP-binding cassettemultidrug resistance proteins，Physiological Reviews 2006，86(3)，849-899.)。此外越来越多的研究表明，脑毛细血管内皮细胞上的P-糖蛋白(P-gp)也过量表达。由于P-gp的外排功能，使得一些药物难以抵达脑部患处，因而产生了所谓的血脑屏障，不利于脑部用药。因此，越来越多的研究希望克服P-gp的外排功能，从而提高用药效率。

目前已经发现生物大分子和表面活性剂可以将药物输送到多药耐药细胞从而有效抑制P-gp(文献3.Mazel M.，P.Clair，et al.，Doxorubicin-peptideconjugates overcome multidrug resistance，Anti-Cancer Drugs 2001，12(2)，107-116.文献4.Kabanov A.V.，E.V.Batrakova，et al.，Pluomic(R)blockcopolymers as novel polymer therapeutics for drug and gene delivery，Journal ofControlled Release 2002，82(2-3)，189-212.)。但是，这类运输载体对正常细胞也会产生很大的毒副作用，不具有靶向给药的能力。

纳米材料可以自由进入细胞，并且能够富集在肿瘤组织中，作为一种有效的运输载体，引起了广泛的关注。据报道，碳纳米管可以运输生物活性大分子进入细胞，且细胞毒性很小，是一种理想的药物运输载体(文献5.Worle-Knirsch J.M.，K.Pulskamp，et al.，Oops they did it again！Carbonnanotubes boax scientists in viability assays，Nano Letters 2006，6(6)，1261-1268.文献6.Pantarotto D.，R.Singh，et al.，Functionalized carbonnanotubes for plasmid DNA gene delivery，Angewandte Chemie-InternationalEdition 2004，43(39)，5242-5246.)。相对用碳纳米管运输生物大分子的研究，对小分子药物运输的研究则比较少(文献7.Wu W.，S.Wieckowski，et al.，Targeted delivery of amphotericin B to cells by using functionalized carbonnanotubes，Angewandte Chemie-International Edition 2005，44(39)，6358-6362)，尤其是以吸附的方式和小分子药物结合后，靶向运输的研究则完全没有报道。

罗丹明123作为P-gp的底物，没有明显的细胞毒性，可用于P-gp功能的研究。此外，它还具有和蒽醌类抗癌药物相似的离域∏键结构，能够和碳纳米管以吸附的方式结合。

发明内容