[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然产物及它的半合成物，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺。

背景技术

熊果酸(ursolic acid，UA)(化合物1)又名乌苏酸、乌索酸，属于五环三萜类化合物，在自然界中分布广泛，且具有多种生物学效应。对神经系统具有明显安定和降温作用；体外对G⁺和G^-菌及酵母菌均有抗菌活性；具有降血脂、抗动脉粥样硬化作用；还有保肝、抗肝炎作用。

熊果酸的化学结构式：

研究表明，熊果酸不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用，而且对多种恶性肿瘤如P-388和L-1210白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用；可诱导F9畸胎瘤细胞成为内胚层细胞；对T细胞淋巴瘤Jurkat细胞株具有杀伤抑制作用；此外，还具有抗肿瘤血管生成的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有多种生物活性的熊果酸作为先导化合物，设计出一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺，其结构式如下：

其中R₁为羟基、酰氧基、烷氧基或羰基。

如上所述的一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺，由以下步骤制备：

(1)熊果酸1和相应的酸酐反应得3β-酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸类化合物2～4；

(2)3β-酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸类化合物与草酰氯反应，再与相应的胺反应得N-(3β-酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-胺类化合物5～8；

(3)N-(3β-丙酰氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-吗啉在碱性条件下水解，3位羟基游离，再与苯甲酰氯或卤代烃反应得N-[3β-酰氧基或烷氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰]-吗啉；

(4)N-(3β-乙氧基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-胺类化合物5～6在碱性条件下水解得N-(3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-胺类化合物13、14；

(5)将熊果酸及N-(3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰)-胺类化合物的3位羟基氧化为羰基得化合物15～19。

如上所述的一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物胺，其具有抗肿瘤活性，可用于治疗肿瘤疾病。

本发明的优点与效果是：

本发明对天然产物熊果酸进行化学修饰，得到一系列熊果酸的结构类似物，经过药理试验表明，它们对人体宫颈癌Hela细胞和卵巢癌SKOV3细胞具有明显的抑制作用，且均优于母体化合物熊果酸。

具体实施方式

下面对本发明进行详细说明。

本发明是通过下列步骤完成的：

1.枇杷叶的乙醇提取浸膏以石油醚、1％氢氧化钠和水洗至洗出液无色，无水乙醇加热溶解，活性炭脱色，滤液放置析出白色结晶，以热甲醇重结晶得熊果酸(化合物1)。

2.化合物1与乙酸酐、丙酸酐或丁酸酐反应得化合物2～4

3.化合物2～4与草酰氯在室温下反应，得3-烷酰氧基-乌苏烷型-12烯-28-酰氯，再与相应的胺反应的化合物5～8。

其中R₁为酰氧基，R₂为取代氨基

4.化合物7在碱性条件下水解，再与相应卤代烃或苯甲酰氯反应得化合物9～12。

其中R₁为烷氧基或酰氧基，R₂为取代氨基或吗啉基。

5.化合物5～6在氢氧化钠的甲醇/四氢呋喃溶液中水解得化合物13、14。

其中R₁为羟基，R₂为胺基

6.将熊果酸及3-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-酰胺类化合物的3位羟基氧化为羰基得化合物15～19。

其中R₁为羰基，R₂为胺基或吗啉基。

以紫杉醇为阳性对照物，采用MTT法对所合成对熊果酸及所合成的化合物进行初步的体外抗肿瘤活性测试。研究表明部分化合物对人体宫颈癌Hela细胞、卵巢癌SKOV3细胞的生长抑制作用强于熊果酸，化合物结构及体外测试结果如表1和表2所示。

表1目标化合物对Hela细胞的体外抗肿瘤活性