[发明专利]尼美舒利-羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及滴眼剂及其制备方法。

背景技术

尼美舒利是由瑞士赫尔森研制成功的选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)的一新型非甾体抗炎药(NSAIDs)，并于1985年在意大利首先上市，商品名为美舒宁(Mesulid)。尼美舒利镇痛、抗炎、解热作用较强，抗炎作用是保泰松的17倍、阿司匹林的100倍、吲哚美辛的3倍、布洛芬的10倍；镇痛作用强度是阿司匹林的25倍、丙氧芬的5倍，与吲哚美辛相似；解热作用与吲哚美辛、双氯酚酸钠及吡罗昔康相似。由于非甾体抗炎药具有抗炎、抗过敏和止痛作用，且无皮质类固醇的不良反应，因此在眼科的应用日益受到重视。其通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用。此外，非甾体抗炎药具有抑制手术诱发缩瞳的作用，在手术中维持瞳孔扩大。尼美舒利的化学名为4-硝基-2-苯氧在甲磺酰苯胺，其化学结构与现有的非甾体类抗炎药(NSAIDs)化学结构不同。尼美舒利以磺酰苯胺作为胺的活性基团，是目前唯一一个非酸性非甾体类抗炎药，其pKa值为6.5，制成滴眼剂可避免或减轻其他非甾体类抗炎药滴眼剂引起的眼部烧灼感及刺痛感等不良反应，避免刺激性引起的泪液分泌增加，导致药物迅速流失、甚至损伤角膜等缺点。

由于尼美舒利在水中几乎不溶(0.01mg·l^-1)，无法直接制成滴眼剂，影响了其眼用制剂的研发。因此，在制备尼美舒利滴眼剂前，首先要解决药物溶解度问题。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl beta cyclodextrin，HP-β-CD)属β-CD的羟烷基化衍生物，系由其分子中葡萄糖残基上3个羟基的氢原子被羟丙基所取代而形成，HP-β-CD为一种无定形白色粉末，水溶性极好——以平均取代度最小的2-HP-β-CD的水溶性为最佳，具有不良反应小、组织相容性好、在人体内不发生代谢等特点，能够与多种疏水性药物形成包合物从而增加药物水溶性及药物稳定性，是目前增加药物水溶性和药物稳定性效果最好、应用及研究最为广泛的环糊精衍生物。

国外专利WO9117774、DE4116659中描述了环糊精包合物的制备，在动物灌胃给药吸收加快，血药浓度提高。但在这些专利中制备包合物时涉及使用有机溶剂如二氯甲烷或高浓度氨水(30％)，存在最终制剂溶剂残留导致的毒性和刺激性等问题，且制备方法采用传统的搅拌、冷冻干燥和喷雾干燥，前者需要几天时间，后两者存在包合效率低的问题。国外也有关于尼美舒利包合物的文献报道(Ravelet C，et al.J Pharm Biomed Anal，2002，29(3)：425-430；Buchi N，et al.J Inclusion Phenomena Macrocyclic Chem.2005，53(1-2)：103-110)，前者主要研究用色谱方法测定药物与环糊精之间的结合常数，后者考察了尼美舒利与环糊精衍生物混合除去溶剂，制成片剂后药物的溶出情况，结果显示尼美舒利环糊精复合物具有加快溶出的作用。检索其他文献及专利，未发现关于尼美舒利HP-β-CD包合物滴眼剂的专利和文献。综合文献与专利，解决有机溶剂残留，增加药物包合效率、缩短制备时间是本专利解决的主要技术关键。本发明尼美舒利滴眼剂可用于消除眼科手术如准分子激光角膜切削术(photorefractivekeratectomy，PRK)、准分子激光原位角膜磨镶术(laster in situ keratomileusis，LASIK)、白内障超声乳化联合人工晶状体植入术等手术前后的炎症症状，术中、术后并发症以及其它非感染性眼炎，缓解外伤或手术后的眼部瘙痒、疼痛、炎症及肿胀，预防术中瞳孔缩小，具有广阔的市场应用前景。

发明内容

本发明为解决尼美舒利液体制剂工艺上的关键问题——溶解度问题，选用在使用剂量下几乎无毒、无刺激性的HP-β-CD为增溶剂，从而提供了一种以HP-β-CD为增溶剂及稳定剂的尼美舒利液体制剂及其制备方法。经过一系列实验研究筛选工作，发现HP-β-CD对尼美舒利有一定的增溶和稳定作用，能够提高其制剂的生物利用度，从而在解决溶解度差的同时，使所制备的液体制剂具有毒性小、刺激性小且工艺稳定、简便，可于低温下长期储存而不产生沉淀，高温稳定等优点。适于制成滴眼剂等液体制剂，具有广阔的市场前景。

本发明提供了尼美舒利和HP-β-CD形成的包合物水溶液及新的制备方法；

本发明还提供了尼美舒利-HP-β-CD包合物水溶液制成固体粉末的方法；

本发明还提供了尼美舒利-HP-β-CD包合物滴眼剂及其制备方法。