[发明专利]缬沙坦的制备方法

说明书

本发明涉及血管紧张素受体阻滞药(ARB；也称作血管紧张素II受体拮抗剂或AT₁受体拮抗剂)及其盐的制备方法、新中间体和方法步骤。例如，ARB可以用于治疗高血压和相关疾病和病症。

ARB类包括具有不同结构特征的化合物，实质上优选非肽类。例如，可提及选自以下的化合物：缬沙坦(参见EP 443983)、氯沙坦(参见EP253310)、坎地沙坦(参见459136)、依普沙坦(参见EP403159)、厄贝沙坦(参见EP454511)、奥美沙坦(olmesartan，参见EP503785)和他索沙坦(参见EP539086)或在每种情况下为其药物上可接受的盐。

所有这些ARB均含有如下共同的结构单元：

四唑环的形成是制备这些化合物的关键步骤。制备具有所述结构特征的ARB的方法包括通过以相应的氰基衍生物为原料、与HN₃或其适合的碱金属盐如叠氮化钠或与有机锡叠氮化物如叠氮三丁基锡或与叠氮甲硅烷反应而形成所述四唑环。使用叠氮化物形成四唑环系要求具备复杂的系统以在高级制备方法过程中以安全的方式进行反应。因此，本发明的目的在于研发替代方法变体，该方法变体在制备相应的ARB的最终步骤中不使用叠氮化物。

本发明的目的在于提供式(I)化合物的合成方法，该方法：(1)无需使用叠氮化物的方法步骤；(2)获得高产率；(3)例如通过基本上避免有机锡化合物而将环境污染减小到最低限度；(4)因在制备式(I)化合物的反应系列中使用较少的反应步骤而在经济上具有吸引力；(5)得到对映体纯的目标产物和具有高度结晶性的产物。此外，由于四唑环系形成于反应系列的较早期阶段，(6)终产物(和后期的中间体)被痕量锡化合物污染的危险低得多。通常，使相应的氰基衍生物与有机锡化合物如叠氮三丁基锡反应形成四唑环。由于生态学的原因，需要特别谨慎地处理重金属锡且尤其是有机锡化合物。此外，(7)本发明的另一个目的在于提供可大规模进行且由此可用于相应制备方法的方法并且避免例如外消旋化和由此导致的对任何对映体的分离。

已令人惊讶地发现：本发明的方法满足了上述目的。

本发明涉及式(I)化合物或其盐的制备方法：

包括：

(a)在还原性胺化条件下使式(IIa)化合物或其盐

其中R₁是氢或四唑保护基，

与式(IIb)化合物或其盐反应，

其中R₂表示氢或羧基保护基；和

(b)将所得式(IIc)化合物或其盐，

用式(IId)化合物酰化，

其中R₃是活化基团；和

(c)如果R₁和/或R₂不为氢，则除去所得式(IIe)化合物或其盐上的一个或多个保护基；

和

(d)分离所得式(I)化合物或其盐；且如果需要将所得式(I)的游离酸转化成其盐或将所得式(I)化合物的盐转化成式(I)的游离酸或将所得式(I)化合物的盐转化成不同的盐。

在以上和以下方法变体中所述的反应例如在没有或通常在有适合溶剂或稀释剂或其混合物存在下进行，如果需要，该反应在冷却、室温或温热、例如在约-80℃至不超过反应介质沸点的温度范围内、优选约-10℃至约+200℃进行，且如果必要在密闭容器中、在压力下、在惰性气体气氛中和/或在无水条件下进行。

其中R₁和R₂之一或两者均为氢的式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IIe)化合物可以与碱成盐，因为未被保护的四唑环和未被保护的羧基均具有酸性，而式(IIb)和(IIc)化合物也可以与酸成盐。