[发明专利]一种紫杉醇或多烯紫杉醇的静脉注射乳剂

说明书

技术领域

本发明属中药制药领域，具体涉及抗癌药物紫杉醇或多烯紫杉醇的静脉注射用乳剂及其制备方法。本发明的静脉注射乳剂，其中的乳化剂十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯的刺激性小、性质稳定，且具有逆转肿瘤耐药的作用，有望实现抗癌药物紫杉醇或多烯紫杉醇更好的疗效。

背景技术

紫杉醇和多烯紫杉醇是目前临床应用广谱化疗药物之一。它们是二十世纪七十年代自红豆杉或其种属的树皮或针叶中获得的二萜类化合物，对于卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤均有较好的治疗作用。其作用机制是促进微管聚合，减慢微管的解聚速度，达到阻止细胞分裂的效果。

研究表明，紫杉醇或多烯紫杉醇在水中几乎不溶(溶解度<0.006mg/ml)，水溶液无法直接给药。目前，紫杉醇的临床应用制剂是以Cremaphor EL为增溶剂、乙醇为共溶剂的注射剂，每毫升含有6mg紫杉醇、527mg Cremophor EL(聚氧乙基蓖麻油)和49.7％(容积百分数)USP规格无水乙醇。临床实践显现，Cremaphor EL会引起严重的过敏反应，如面红、心跳过速、呼吸困难、皮疹等，使用前需要给予抗组胺药物和激素等。多烯紫杉醇注射液采用大量吐温80也会引起严重的过敏反应。

近年来，有关技术领域进行了若干关于紫杉烷类的新型给药系统的研究，如乳剂、脂质体、长循环脂质体、纳米粒、环糊精等。其中乳剂的乳化剂采用蛋黄卵磷脂、吐温80、PEG化磷脂等乳化剂，都能一定程度上提高紫杉醇或者多烯紫杉醇的溶解度和延缓药物释放，但是其中的磷脂易氧化产生有害物质；脂质体的包封率、药物稳定性和泄露等工艺复杂。聚合物胶束多采用生物降解材料、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。大多数处于实验室阶段，其中紫杉醇的白蛋白纳米粒混悬液已经被美国FDA批准，紫杉醇的脂质体在国内也已经处于临床研究阶段。对紫杉醇或多烯紫杉醇静脉注射乳剂的更新成为研究人员的关注点。

十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯是一种具有良好生理耐受性的表面活性剂，其粘度随浓度的增大无明显变化，可以实现无痛给药。安全性考察显示，十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯的红血球溶解量低于吐温80十倍以上，组胺水平低几十到几百倍，且其作为乳化剂使用前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；有文献报道，十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯具有逆转肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物耐药性的特点。因此，十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯作为抗肿瘤药物乳剂的乳化剂，具有毒副作用小、可提高耐药肿瘤细胞对紫杉醇敏感程度的优点。目前尚无利用十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯为乳化剂进行紫杉醇乳剂研究的报道。

乳剂是难溶性和不溶性药物的良好载体，且可以实现稳定药物、减轻刺激性、降低毒副作用的目的。成功上市的含药脂肪乳包括地西泮、异丙酚、甲苄咪唑丙泊酚静脉乳，治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌的橄香烯静脉注射乳剂等。因此静脉乳剂安全性确定、性质稳定、易于产业化，临床前景广阔。

发明内容

本发明目的是对紫杉醇或多烯紫杉醇静脉注射乳剂进行更新，提供一种刺激性小、性质稳定，疗效好的紫杉烷类静脉注射乳剂。

本发明提供的紫杉醇或多烯紫杉醇静脉注射乳剂，由难溶性的紫杉醇或多烯紫杉醇和注射用油、乳化剂和其它药剂学上必要的辅料按下述配比(W/V)组成：

组成                         含量％(W/V)

紫杉醇或多烯紫杉醇           0.01-5％

注射用油                     0.1-40％

有机溶剂                     0-10％

乳化剂                       0.1-10％

抗氧剂                       0.01-0.5％

等渗调节剂                   1-10％

pH调节剂                     调节pH至5.0-10

注射用水                     适量

所述的乳化剂选自十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯或其与卵磷脂、Tween80、Span20、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、或单油酸甘油酯中的混合物的一种或一种以上的混合物，优选十二羟基硬脂酸聚乙二醇酯；

所述的注射用油选自红花油、鱼油、大豆油、辛癸酸甘油酯、甘油三酯、月见草油、沙棘油或葵花籽油或其中一种以上的混合物；

所述的有机溶剂选自甘油、丙二醇、PEG400、乙醇或异丙醇或其中一种以上的混合物；