[发明专利]替加环素的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化工领域，具体地说，涉及一种替加环素的合成方法。

背景技术

替加环素(tigecycline)，化学名：(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁 基氨基)乙酰胺基]-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四 苯-2-甲酰胺，又称9-叔丁基甘氨酰氨基米诺环素或丁甘米诺环素，于2005年6月获得 FDA批准，是首个获准上市的甘氨酰环素类抗生素，分子结构如下：

传统的替加环素的合成方法，是通过对米诺环素的结构改造得到，其中间过程涉及米 诺环素的制备、侧链的生成、缩合等若干个环节(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1999，9，1459-1462)，具体如下：

或者：

现今，米诺环素的合成方法均已很成熟，一般是以6-去甲金霉素为起始物料，经过催 化氢化、硝化、还原、甲基化等步骤制得。

米诺环素的合成方法有以下几种：

1、硝化法：

此方法工序较繁琐，收率较低。

2、偶氮盐衍生物法

此方法有毒物质较多，设备要求高。

3、酯化法

此方法成本高、收率低。

综上所述，按照传统的合成方法合成替加环素，必须先合成米诺环素，然而在米诺环 素的合成过程中，无法避免各种不利因素。

发明内容

本发明的目的在于克服现有替加环素合成方法所存在的缺点和不足，从而提供一种新 的替加环素合成方法。

本发明的替加环素的合成方法，包括以下步骤：

A、将6-去甲金霉素催化氢化；

B、将步骤A所得产物I硝化；

C、将步骤B所得产物II选择性还原；

D、将步骤C所得产物III溶于二氯甲烷，在冰浴条件下，将(Boc)₂O滴加到二氯甲烷 溶液中搅拌30min，再于室温搅拌1h进行氨基保护反应，减压浓缩至一半体积，经萃取、 干燥；

E、将步骤D所得产物IV催化还原；

F、将步骤E所得产物V甲基化；

G、将步骤F所得产物VI溶于甲醇，室温，通入氯化氢气体至pH2.0，继续搅拌0.5h 进行脱保护，经过滤、抽滤得9-氨基米诺环素盐酸盐；

H、将步骤G所得9-氨基米诺环素盐酸盐与叔丁胺乙酰氯盐酸盐反应，生成替加环素。

本发明涉及的替加环素合成新方法，是以6-去甲金霉素为起始物料，过程中不需要先 合成米诺环素作为中间体。新方法操作简单、条件易控、对设备要求不高、污染少，具有 广泛的应用前景。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发 明而非用于限定本发明的范围。

本发明总的合成线路如下所示：

实施例1、山环素(I)的制备

按Jerry Robert Daniel McCormick等人的美国专利(US3160661)的方法，对6-去甲 金霉素进行催化加氢，获得产物(I)，具体如下：

取4.6g 6-去甲金霉素，溶于100mL水和二甲基甲酰胺DMF(1∶1)的混合液中，用 浓盐酸将pH值调至1.8，投入3.0g 5％Pd-C，再滴加0.5mL高氯酸，置于氢气反应釜 内，通氢气，在压力1.5atm下搅拌2h。

反应液经过滤除去催化剂，滤液用氨水调节pH值至3.0，加入100mL正丁醇萃取， 有机相用同体积的饱和NaCl洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到3.0g黄 色粉末(I)。

对得到的化合物(I)进行质谱测定(ESI，Q-Tof micro YA019)，MS：414(M⁺)。

实施例2、7，9-二硝基山环素(II)的制备