[发明专利]4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的制备方法

权利要求书

1.一种制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，包括以下步骤：

(1)L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R₁COR₂或其二醇缩羰基化合物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时保护的中间体I；其中R₁和R₂各自独立地为选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基或对甲氧基苯基；

(2)步骤(1)得到的中间体I在选自硼烷试剂或者金属氢化物的还原剂作用下，还原得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基选择性还原为相应的羟基；

(3)步骤(2)得到的中间体醇II与选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在碱的作用下通过酯化反应得到中间体III，其中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卤化试剂发生卤化反应得到中间体III，其中X为溴或者碘取代基；

(4)在适当的温度和相转移催化剂催化下，步骤(3)得到的中间体III和腺嘌呤在碱的作用下于适当的溶剂中进行亲核取代反应，得到中间体IV；

(5)步骤(4)得到的中间体IV在酸或碱的作用下，于甲醇体系中同时脱去保护基并甲酯化，得到4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯；

或者，其中步骤(3)和(4)由以下步骤代替：步骤(2)得到的中间体醇II和腺嘌呤在膦试剂和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯作用下，通过Mitsunobu反应得到中间体IV，其中所述的膦试剂为三苯基膦或三烷基膦，其中烷基为C1-C4的短链烷基。

2.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的羰基化合物为丙酮，二醇缩羰基化合物为二甲醇缩丙酮，此时R₁＝R₂＝甲基。

3.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的硼烷试剂为硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物，金属氢化物是LiAlH₄、NaBH₄、KBH₄或NaBH₃CN，且当所述还原剂为金属氢化物时，其可以单独使用或者和AlCl₃、NiCl₂、CeCl₃、ZnCl₂、LiCl或I₂试剂配合使用。

4.根据权利要求3所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的还原剂为硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物。

5.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(3)中所用的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，所用的酰氯为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。

6.根据权利要求1所述的制备4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应温度为30℃～120℃；相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、18-冠-6或聚乙二醇；碱是选自氢化钠、K₂CO₃、Na₂CO₃、Li₂CO₃、NaOH、KOH和LiOH中的无机碱，或是选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂、六甲基硅胺锂、六甲基硅胺钠和六甲基硅胺钾中的有机碱；溶剂是选自甲酰胺、DMF、DMA、环丁砜、DMSO、NMP和HMPA中的强极性非质子性溶剂，或是选自丙酮和丁酮中的酮类溶剂，或是选自苯和甲苯中的芳香性溶剂，或是选自乙酸乙酯和乙酸丁酯中的酯类溶剂，或是选自二氯甲烷和二氯乙烷中的氯代烃类溶剂，或是选自异丙醚、四氢呋喃和二氧六环中的醚类溶剂。