[发明专利]4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，涉及一种4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯[4-(6-Amino-purin-9-yl)-2(S)-hydroxy-butyric acid methylester，简称DZ2002]的新制备和纯化方法。

背景技术

DZ2002是一个S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶(S-Adenosyl-L-homocysteine hydrolase，SAHH)的可逆抑制剂。研究证实：DZ2002选择性地抑制巨噬细胞的功能和活化B细胞功能，抑制细胞免疫和体液免疫反应，DZ2002在毒性剂量和治疗剂量间有较宽的距离，具有较高的治疗指数(Choneg-Sheng Yuan，USP：2005/0182075，2005；Yun-Feng Fu，Jun-Xia Wang，Jian-Ping Zuo etc.，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，118，1229～1237；Brian R.Lawson，YuliaManenkova，Chong Yuan etc.，The Journal of Immunology，178，5366～5374，2007)。

已知的DZ2002的合成方法是从(S)-(-)-α-羟基丁内酯为起始原料，羟基经硅基保护后在钛酸四异丙酯作用下内酯开环，然后转化为相应的对甲苯磺酸酯，再与腺嘌呤发生亲核取代反应，脱除硅基保护基后得到产品DZ2002，具体如路线1所示。该制备方法中，(S)-(-)-α-羟基丁内酯价格昂贵，钛酸四异丙酯开环反应收率很低，后处理繁琐，并且手性中心在反应过程中容易发生消旋化；另外，采用柱层析的方法纯化DZ2002，费时费力，生产效率低下。

路线1：

发明内容

本发明的目的是开发一种大规模制备和纯化DZ2002的有效方法，该方法以L-苹果酸为起始原料，本发明具有原料易得、成本低廉、操作简便、生产效率高、易于放大以及手性中心在反应过程中高度保持等特征。

本发明通过如下反应实施，如路线2所示：

路线2：

本发明提供的4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(S)-羟基丁酸甲酯的制备方法包括下列步骤：

(1)L-苹果酸与保护试剂羰基化合物R₁COR₂或其二醇缩羰基化合物通过亲核取代反应，进行环化，选择性地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时保护的中间体I；其中R₁和R₂各自独立地为选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯基、对甲氧基苯基等取代基。所述羰基化合物优选丙酮，二醇缩羰基化合物优选二甲醇缩丙酮，此时R₁＝R₂＝甲基。

L-苹果酸和保护试剂在弱酸催化下于适当溶剂中反应，可以方便地得到1位羧基和2位羟基官能团被同时选择性保护的中间体I。保护基的种类和相应引入方法，具体可以参考《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研组，华东理工大学出版社，2004)。

(2)在还原剂作用下，步骤(1)得到的中间体I通过还原反应，得到得到中间体醇II，其中中间体I中的4位羧基在还原剂硼烷试剂或者金属氢化物的作用下还原为相应的羟基，得到中间体醇II。其中所述的硼烷试剂是硼烷、硼烷-吡啶络合物、硼烷-二甲硫醚络合物、硼烷-四氢呋喃络合物或硼烷-氨络合物等，所述金属氢化物可以是LiAlH₄、NaBH₄、KBH₄或NaBH₃CN。当还原剂为金属氢化物时，其可以单独使用或者和AlCl₃、NiCl₂、CeCl₃、ZnCl₂、LiCl或I₂等试剂配合使用。优选采用硼烷或者其络合物作为还原剂，硼烷可以是现场生成，也可以采用市售试剂，更优选市售硼烷-二甲硫醚络合物。

(3)步骤(2)得到的中间体醇II与选自对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯、三氯乙酰氯和乙酰氯中的酰氯在碱的作用下通过酯化反应得到中间体III，其中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟乙酸酯基、三氯乙酸酯基或乙酸酯基；或者中间体醇II和选自三溴化膦、五溴化膦、四溴化碳/三苯基膦和碘/三苯基膦中的卤化试剂发生卤化反应得到中间体III，此时X为溴或者碘取代基；