[发明专利]一种曲马多的鼻用脂质体凝胶剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种曲马多的鼻用脂质体凝胶剂，适用于治疗各种中、重度疼痛。本发明也涉及该制剂的制备方法，以及该制剂的制药用途。

背景技术

疼痛给患者带来生理和心理上的折磨，使其生活质量遭到了破坏。约30％的成年人患有疼痛，我国至少有1亿以上疼痛患者。基于不同的发病机理，疼痛在各种疾病中有迥异的表现，不同病人疼痛的发生和持续的时间都不同，并且个别特殊类型的疼痛所需用的镇痛方法亦有很大差异。疼痛的最佳处理，是疼痛发生时能自主给药，迅速起效，并能持续一定时间。

曲马多(Tramadol)是一种中枢镇痛药，化学名为(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氨基苯基)-环己醇，临床上多用其盐酸盐。它是阿片受体的弱激动剂并能激活下行疼痛抑制系统。在临床上广泛应用于各种中、重度疼痛的治疗，包括多种急性和慢性疼痛，即术后疼痛、颈背部痛、关节痛、骨质疏松痛、绞痛和痉挛性痛、癌痛、产科痛、创伤痛以及胸痛(包括急性心肌梗塞和心绞痛)等。目前已上市或报道的曲马多制剂主要有口服片剂、口服胶囊剂、注射剂、栓剂、口腔崩解片(CN200410005680.2，200410060369.8，CN200310109622.X)、透皮贴片剂(CN200710001159.5)以及缓释制剂(CN03806576.2/EP2003/0030502003.3.21/WO2003/080031英2003.10.2)。但各制剂均有其局限性，注射剂不良反应大、不能自主给药；口服制剂起效慢。

因此，本领域需要提供一种具有中枢靶向作用的曲马多制剂，以提高药物脑内生物利用度，减少不良反应，并加快药物起效时间，且能方便使用。

发明内容

本发明旨在提供一种鼻腔用曲马多脂质体凝胶制剂。

本发明的另一个目的是提供所述鼻腔用曲马多脂质体凝胶制剂的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述鼻腔用曲马多脂质体凝胶制剂的制药用途。

在本发明的第一方面，提供了一种鼻腔用曲马多脂质体凝胶剂，在每1毫升凝胶剂中含有：

(a)0.05—0.5g曲马多或其药学上可接受的盐；

(b)0.01—0.2g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；

(c)1×10^-3—0.2g凝胶基质。

在另一优选例中，在每1毫升凝胶剂中含有：

(a)0.1—0.4g曲马多或其药学上可接受的盐；

(b)0.02—0.15g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；

(c)2×10^-3—5×10^-2g凝胶基质。

在另一优选例中，在每1毫升凝胶剂中含有：

(a)0.15—0.3g曲马多或其药学上可接受的盐；

(b)0.05—0.1g脂质，所述的脂质由磷脂和胆固醇构成；

(c)5×10^-3—2.5×10^-2g凝胶基质。

在另一优选例中，曲马多或其药学上可接受的盐的重量和脂质重量比为1:5—5:1。

在另一优选例中，所述的脂质中磷脂和胆固醇的重量比为1:1—10:1。

在另一优选例中，它还含有药学上可接受的辅料，所述的辅料包括pH调节剂。

在另一优选例中，所述的磷脂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，氢化卵磷脂。

在另一优选例中，所述的凝胶基质选自下组的一种或多种：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、卡拉胶、文莱胶。

在本发明的第二方面，提供了一种如上述的脂质体凝胶剂的制备方法，它包括步骤：将曲马多或其药学上可接受的盐，脂质和凝胶基质混合得到如上所述的脂质体凝胶剂，其中每1毫升凝胶剂中含有(a)0.05—0.5g曲马多或其药学上可接受的盐，(b)0.01—0.2g脂质，和(c)1×10^-3—0.2g凝胶基质。

在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：

(1)将溶解有脂质的有机溶剂溶液和曲马多或其药学上可接受的盐混合后超声使其形成均匀的油包水(W/O)型乳液；

(2)蒸发乳液形成胶态后，加入缓冲液使其水化，所述的缓冲液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、或醋酸盐缓冲液；