[发明专利]一类异喹啉化合物或其盐,以及含其的药物组合物、其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的化合物，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用，具体的涉及一类异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、其制备方法和应用。

背景技术

突发性心脏死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD的产生是由于心肌电生理不稳定而导致有规律的心律消失，最严重的是持续室速(VT，vetricular tachycardia)和室颤(VF，vetricalar fibrillation)。

目前，已有众多的抗心律失常药，如钠通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及钾离子通道阻滞剂等。临床应用中，需要抗心律失常药物能减慢心率，而同时对心肌收缩力无影响或增强。但现有的抗心律失常药一般都对心肌收缩力有较强的抑制作用。如临床上广泛应用的维拉帕米，其在减慢心率的同时，对心肌收缩有抑制作用，其IC₅₀＝0.138μM。

异喹啉类生物碱广泛存在于天然植物中，许多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的双苄基异喹啉类生物碱，如小檗胺、蝙蝠葛碱、粉防己碱、木防己碱和甲基莲心碱，以及单苄基异喹啉生物，如去甲乌药碱和小檗碱(黄连素)等，均具有明显心血管活性如降血压、抗血小板聚集、强心、利尿和抗心律失常等功能。其中，去甲乌药碱(Uigenamine)(从中药附子中提取的具有β-受体激动作用的主要成份)，可增强心肌收缩力，但同时会使心率加快，心肌耗氧增加，从而限制了其临床使用。

发明内容

本发明所要解决的问题是为了克服现有的抗心律失常药物对心脏收缩力的抑制作用较强的缺陷，而提供一类新的具有抗心律失常活性，且对心肌收缩力的抑制作用较小的异喹啉化合物或其盐，以及含其的药物组合物、制备方法和应用。

本发明的异喹啉化合物如式I所示：

式I

其中，R₁为H、-CH₃或Br。

本发明所述的异喹啉化合物的盐为无机酸盐或有机酸盐。其中，所述的无机酸盐较佳的为盐酸盐，优选为6，7-亚甲二氧基-1-(2-噻吩甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。

本发明的如式I所示的异喹啉化合物的制备方法包括如下步骤：在醇类溶剂中，在还原剂的作用下，将如式IV所示的化合物进行反应，即可。

式IV                                                         式I

其中，R₁为H、-CH₃或Br。

其中，所述的还原剂较佳的为NaBH₄。所述的还原剂的用量较佳的为如式IV所示的化合物摩尔量的1～2倍。反应的温度较佳的为20～40℃。所述的醇类溶剂较佳的为甲醇。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。

本发明中，所述的如式IV所示的化合物较佳的由下述方法制得：在卤代烷烃或苯中，在缩合剂的作用下，将如式III所示的化合物进行反应，即可。

式III                                                   式IV

其中，R₁为H、-CH₃或Br。

其中，所述的缩合剂较佳的为POCl₃，所述的缩合剂的用量较佳的为如式III所示的化合物摩尔量的1～2倍。所述的反应的温度较佳的为50～80℃，更佳的为溶剂的回流温度。所述的卤代烷烃较佳的为氯仿。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。

本发明中，所述的如式III所示的化合物可由下述两种方式中的任一种制得：

(1)在反应温度为150～180℃的条件下，将如式II所示的胡椒乙胺和如式V所示的2-5’-取代基-噻吩乙酸进行脱水缩合反应，即可。如式II所示的胡椒乙胺和如式V所示的2-5’-取代基噻吩乙酸的用量比无特殊要求，较佳的为1∶1。反应时间可由点板反应监控，以反应物消耗完为止。

式II                      式V                                      式III

其中，R₁为H、-CH₃或Br。