[发明专利]3－羟基克拉霉素的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的3-羟基克拉霉素的纯化方法。以克拉霉素为原料盐酸水解得到3-羟基克拉霉素。通过对主产物和副产物的物化性质的分析比较，分别采用一次沉淀法、两次沉淀法和洗涤法纯化3-羟基克拉霉素。属于药物中间体的合成领域。

背景技术

酮内酯抗生素具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性，以及与其他大环内酯类抗生素的交叉耐药性，特别是对常见的呼吸道病原菌有强力活性。泰利霉素作为首个临床应用的酮内酯抗生素已成功上市，但是由于其生产工艺复杂、产率较低等原因，导致目前市场价钱很高，还没得到广泛使用。酮内酯抗生素的生产大部分是以克拉霉素为原料经过水解、保护、氧化和11，12位的甲酰化制得。而3-羟基克拉霉素是酮内酯抗生素的重要中间体。目前3-羟基克拉霉素的制备和纯化工艺复杂，是酮内酯抗生素价格较高的原因之一。目前水解克拉霉素都是甲醇/盐酸或乙醇/盐酸常温条件下水解，反应式为

但是这种水解方法产率低而且易生成副产物：

尤其对3-羟基克拉霉素的纯化采用乙酸乙酯萃取，不仅产率会大大降低而且乙酸乙酯对副产物也微溶，不能得到很纯的水解产物。

发明内容

本发明的目的在于采用三种不同的纯化方法得到高纯度的3-羟基克拉霉素。本路线反应时间短，产物收率高，且后处理简单易操作，能大大的提高酮内酯抗生素的生产效率。

为实现上述目的，本发明采用酸解方法实现克拉霉素的水解反应。

所采用的酸包括：盐酸，乙酸，甲酸，苯磺酸，亚硫酸，稀硫酸等，综合考虑反应效果和经济因素，以盐酸作为提供H⁺与克拉霉素成盐效果最佳。

本发明采取甲醇，乙醇，水，甲醇/水，乙醇/水等作为亲核试剂。克拉霉素主环和克拉定糖相连接的是醚键，在酸性条件下H+与克拉霉素成盐，甲醇，乙醇，水甲醇/水，乙醇/水等作为亲核试剂进攻底物的中心碳原子，从而促使克拉定糖水解。但以甲醇，乙醇，甲醇/水，乙醇/水等作为亲核试剂很容易生成副产物，产率低，所以水作为亲核试剂效果最佳。

本发明反应过程采用的pH值为1-7，综合考虑反应效果，推荐反应过程的pH值为3。

本发明所述的反应在10-40℃之间反应，温度低时开始反应较慢，所以一开始时可以把温度调的适当高一些。但温度不宜超过40℃，温度太高容易生成副产物。

本发明所述的反应时间在60min-180min之间进行，反应温度较低时需要较长的反应时间。

本发明后处理分别采用两次沉淀法、一次沉淀法、洗涤法。

(1)两次沉淀法

分别调到pH＝7和pH＝9。pH值＝7时有少量絮状沉淀生成，有机溶剂萃取，收集水溶液，调水溶液到pH＝9，以有机溶剂萃取。有机溶剂分别用饱和食盐水，饱和氯化钾，饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钾等无机盐类饱和溶液洗涤，最后减压蒸馏、重结晶得到白色针状晶体。反应温度为20-50℃，反应时间为3-5h。此方法处理过的产物纯度很高。

本发明后处理采用有机萃取剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、正已烷、正庚烷、三氯甲烷和乙醚等非水溶性有机溶剂等。

(2)一次沉淀法

调处理液到pH值≥9，析出大量沉淀，过滤，用饱和食盐水，饱和氯化钾，饱和碳酸氢钠，饱和碳酸氢钾等无机盐类饱和溶液洗涤，重结晶得到白色针状晶体。该后处理过程简单易行，收率高，纯度满足下一步反应。

本发明后处理调pH值采用氨水，无水碳酸钠，无水碳酸氢钠，吡啶，二甲基甲酰胺(DMF)等调节处理液pH值。

(3)洗涤法

把第一次沉淀得到的产物，采用蒸馏水/正己烷或蒸馏水/正庚烷洗涤。真空干燥，得到白色固体。该后处理过程避免了重结晶，操作简单，得到的产物纯度满足下一步反应。

一次沉淀后洗涤采用的溶剂包括：蒸馏水，正庚烷，正己烷，石油醚，乙醚等非水溶性有机溶剂。

本发明的有益效果：本发明对比已有技术，具有反应时间短，产率高，后处理过程简单，纯度高，适用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

实施例1

3g克拉霉素、80ml水和2.4m138％浓盐酸，25℃搅拌120min；滴加氨水调pH值到9.0，加氯化钠至溶液饱和，30ml×3乙酸乙酯萃取：饱和食盐水洗涤；抽滤，减压蒸馏；在丙酮/石油醚体系重结晶；过滤，烘干最后得到白色针状晶体2.12g(产率89.7％，纯度95％)

实施例2