[发明专利]7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗菌活性的喹啉羧酸衍生物及其制备方法，以及含有它们的抗菌药物组合物；具体地说，涉及7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物从1962年的萘啶酸(nalidixic acid，J.Med.Chem.1962，5，1063)发展到现在已经成为一类广谱、高效、低毒的抗感染化疗药物。由于它们被广泛地使用，甚至滥用，使其耐药菌迅速增加，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，耐甲氧西林表葡菌(MRSE)和耐万古霉素肠球菌(VRE)感染的不断出现，已经成为临床医师面临的棘手问题之一，人们迫切需要寻找到抗菌谱更广，抗菌活性更强，尤其是对这些耐药菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药，以对付这些日益增多的耐药菌感染。

1988年日本学者公开了7-位具有3-取代氨基-1-哌啶基的氟喹诺酮类化合物的合成与生物活性(JP：122722/1988；JP：310418/1988)，其中的优秀代表是已经开发成功并批准上市的巴洛沙星(balofloxacin)，它对包括MRSA在内的革兰氏阳性菌具有较好的活性。它的缺点是水溶性差，故只能做成口服制剂，从而限制了它的应用。

1994年韩国学者公开了7-位具有3-肟基-4-氨甲基-1-吡咯烷基的氟喹诺酮类化合物的合成与生物活性(KR：13604/1994；KR：39915/1994；KR：39930/1994；CN：1114959A/1996)，其中的优秀代表是已经开发成功并被FDA批准在美国上市的吉米沙星 (gemifloxacin)，它除了具有广谱活性外，其突出优点是对肺炎链球菌的活性优于已上市的其他喹诺酮类抗菌药，它的缺点是对临床上常见的金葡菌(包括日益增多的MRSA)活性不强，从而限制了它在临床上的应用范围。

2006年12月，杨玉社等学者公开了7-位具有4-肟基-3-氨基-1-哌啶基取代基的喹诺酮类化合物的合成与生物活性(CN1850823 A)，并对其通式中的各取代基进行了广泛的定义，但是其中就3-肟基哌啶基而言仅具体列举了7-位是3-肟基-4-氨基-1-哌啶基，1-位是环丙基的1，8-萘啶系化合物。

2007年，郭慧元等学者公开了7-位具有4-肟基-3-氨基(或甲氨基)-1-哌啶基取代基的喹诺酮类化合物的合成与生物活性(CN101070322A)。未涉及7-位是3-肟基-4-氨基-1-哌啶基的喹诺酮类化合物。

为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了7-位具有各种取代基的哌啶-1-基喹诺酮类化合物，并测定了它的抗菌活性，最终发现，不同于以往文献报道的7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物对广谱致病菌具有意想不到的强抗菌活性，与已上市的喹诺酮类抗菌药物相比，具有更加优越的抗革兰氏阳性菌活性和广谱活性。

发明内容

本发明的目的是提供具有优良抗菌活性的7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物。

本发明的另一目的是提供7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物的制备方法。

本发明的再一目的是提供含有7-(3-肟基-4-氨基-4-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物的抗菌药物组合物。

为了实现本发明目的，本发明式(I)所示喹诺酮羧酸类化合物 及其药用盐、生理可水解酯、水合物或异构体，

其中：

A代表CH、CF、CCl、COCH₃、COCHF₂、CCH₃或N；

R₁代表C₁～C₃-烷基、FCH₂CH₂-、环丙基或可被卤素单取代至三取代的苯基，或者A和R₁一起代表具有C-O-CH₂-CH(CH₃)-结构的桥；

R₂代表C₁～C₆-的烷基；

R₃代表C₁～C₆-的烷基；