[发明专利]KDR肽和包括该肽的疫苗有效

专利信息
申请号: 200710180206.7 申请日: 2003-09-12
公开(公告)号: CN101139393A 公开(公告)日: 2008-03-12
发明(设计)人: 和田聪;角田卓也;田原秀晃 申请(专利权)人: 肿瘤疗法科学股份有限公司
主分类号: C07K14/705 分类号: C07K14/705;C12N15/12;C12N5/00;A61K38/17;A61K39/00;A61P3/10;A61P9/10;A61P17/06;A61P27/02;A61P29/00;A61P35/00;A61P35/04
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 代理人: 张红春;封新琴
地址: 日本神*** 国省代码: 日本;JP
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摘要:
搜索关键词: kdr 包括 疫苗
【说明书】:

此案是申请日为2003年9月12日、中国申请号为03825081.0、发明名称为“KDR肽和包括该肽的疫苗”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防肿瘤、作为癌症疫苗极为有用的新的肽以及包括这些肽的药物。

技术背景

肿瘤-排斥抗原基因主要是针对恶性黑色素瘤被鉴定出来的,因此,开发利用这些基因的癌症免疫治疗。具体地说,认识到在抗-肿瘤免疫应答中CD8-阳性T细胞的重要性,已经注意到体内诱导肿瘤-特异的CD8-阳性T细胞的癌症疫苗治疗,并将其用于多种临床应用。此外,也阐明了组成大约10个氨基酸残基的肽通过I类途径,经多种共刺激分子的帮助而活化T细胞以诱导肿瘤-特异的细胞毒性T细胞(CTLs)的机制。另外,积极地鉴定了限于个别HLA分子的肽。

然而,目前完全控制肿瘤是不可能的。这可能是由于肿瘤细胞的异质性、肿瘤细胞中MHC-I类表达的减少或消失、以及肿瘤细胞中靶分子的缺乏。此外,目前鉴定出来的肿瘤抗原肽只存在于一些肿瘤类型中,但不存在于所有的肿瘤类型中。因此为了解决这些问题,本发明不使用肿瘤细胞作为靶细胞,而是关注于肿瘤血管的内皮细胞。更具体地说,内皮细胞几乎没有涉及MHC-I类表达的减少或消失或异质性的任何问题。因此,如果可诱导靶向肿瘤血管的CTLs,就可以克服传统癌症疫苗治疗中的问题,例如I类的消失和靶分子的缺乏,而不必考虑肿瘤的类型,并且可以预见优良的治疗效果。对肿瘤血管生成的研究起始于70年代由Folkman等人提出的先驱性的假说,并且已经从多个角度进行了研究。已经在血管内皮生长因子(VEGF)-血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFRs)上进行了许多研究来评估它们在肿瘤血管生成中的有效性。已经积极地开发了血管生成的抑制剂作为靶定向的药物,特别是在癌症治疗中,并且正在进行临床测试。然而,还未使用基于这个理念用于癌症疫苗治疗的疗法。一个原因可能是对在正常细胞中表达的VEGFR的免疫耐受性。然而,在90年代,Plate,Millauer,和Risau等人证实在肿瘤组织的内皮细胞中强烈表达VEGFRs。此外,对也在正常细胞中表达的自发抗原,例如CEA和HER/neu的免疫应答却不一定会有免疫耐受性。因此,本发明人推论VEGFRs可用作癌症疫苗治疗的靶。

近来,有报道说针对VEGFRs的活化免疫能够抑制肿瘤中的血管生成和转移(The Journal of Experimental Medicine,2002,195:12,1575-1584)。然而这篇文献只使用溶解的VEGFR蛋白质,并且对于有效肽的氨基酸序列没有进行研究。

发明公开

本发明人关注于靶向VEGFR2(KDR/flk-1;以下称为KDR)的可能的癌症疫苗治疗,其中VEGFR2在肿瘤组织的内皮细胞中强烈表达,并且认为其涉及对VEGF信号的内皮细胞增殖。此外,本发明人筛选了能够有效用作疫苗的肽,检验了它们的特异性,并且完成了本发明。

更具体地说,本发明提供了下列[1]至[22]。

[1]选自包括SEQ ID NO:2、3、5、8、11或12的氨基酸序列的肽之九肽。

[2]具有细胞毒性T细胞可诱导性的肽,其中对SEQ ID NO:2、3、5、8、11或12的氨基酸序列进行一个、两个、或多个氨基酸的取代或添加。

[3][2]的肽,其中N末端的第二个氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸或色氨酸。

[4][2]或[3]的肽,其中C-末端的氨基酸是苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸或甲硫氨酸。

[5]选自包括SEQ ID NO:29、30、33、34、40或46的肽之九肽或十肽。

[6]具有细胞毒性T细胞可诱导性的肽,其中对SEQ ID NO:29、30、33、34、40或46的氨基酸序列进行一个、两个、或多个氨基酸的取代或添加。

[7][6]的肽,其中N末端的第二个氨基酸是亮氨酸或甲硫氨酸。

[8][6]或[7]的肽,其中C-末端的氨基酸是缬氨酸或亮氨酸。

[9]用于治疗和/或预防肿瘤的药物,其中该药物包括[1]至[8]中任何一项的一个或多个肽。

[10]用于治疗糖尿病性视网膜病、慢性类风湿性关节炎、牛皮癣和动脉粥样硬化的药物,其中该药物包括权利要求[1]至[8]中任何一项的一个或多个肽。

[11]在其表面呈递包括[1]至[8]中任何一项的肽和HLA抗原复合物的外来体。

[12][11]的外来体,其中HLA抗原是HLA-A24或HLA-A02。

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