[发明专利]α－酮肟酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工制药领域，特别涉及一种α-酮肟酸酯的制备方法。

背景技术

酮肟酸是一类非常重要的精细化工产品和制药中间体，而以酮肟酸酯为原料通过还原方法合成氨基酸技术是一条清洁工艺。传统制备酮肟酸酯的方法是用酮酸酯与羟胺反应实现的，但酮酸酯的合成过程相对较长，而且羟胺相对较贵，所以传统方法制备成本较高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的酮肟酸酯制备方法，特别是α-酮肟酸酯的制备新方法，它方法简便、实用，便于工业化，以克服现有技术中存在的问题。

本发明的构思是这样的：

本发明以易于制备的单取代丙二酸酯为原料，使其与亚硝酸酯反应直接合成α-酮肟酸酯。制备过程采用亚硝酸酯的合成与单取代丙二酸酯的亚硝化肟化同步耦合法，即亚硝酸酯不再以一种独立的原料先行合成出再与单取代丙二酸酯反应的方式制备α-酮肟酸酯，而是随单取代丙二酸酯的亚硝化肟化的发生随即制备，直接参与合成。使用的取代丙二酸酯为甲酯或乙酯，亚硝酸酯包括甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，其中甲酯和乙酯最好。

本发明的技术方案是这样的：

本发明α-酮肟酸酯的制备方法，将亚硝酸酯的制备与单取代丙二酸酯亚硝化肟化过程的分段进行改为同步合成。主要包括以下步骤：

①在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的干燥四口瓶中加入烃基丙二酸二甲酯(或乙酯)和甲醇(或乙醇)钠的甲醇(乙醇)溶液，冷却到-25℃--15℃。

②在密闭的三口烧瓶中，分别加入亚硝酸钠、甲醇(或乙醇)和水配成溶液(醇与水的体积比为1.5-3∶1)。在搅拌的同时于15-40℃条件下，滴加浓硫酸溶于甲醇(或乙醇)和水形成的溶液中，反应产生的亚硝酸酯气通过连接管导入上述步骤①的四口瓶中。亚硝酸钠与硫酸的摩尔比为1∶0.5～0.52。

其中亚硝酸酯为甲酯或乙酯；

③亚硝化肟化反应。在搅拌的条件下，随着亚硝酸酯气体的导入，控制反应温度，继续反应2-8h。待温度自然升高到室温后，减压浓缩移去溶剂，即得对应的α-酮肟酸酯。其中烃基丙二酸酯包括芳甲基丙二酸酯和脂肪基丙二酸酯，其投入量与亚硝酸酯的摩尔比为1∶1-1.08。

进一步的，所述的肟化物的制备主要是指β-芳基-α-丙酮肟酸酯的制备，也包括其他类似化合物，如β-烷基-α-丙酮肟酸酯和β-取代烷基-α-丙酮肟酸酯等。

进一步的，芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吲哚基等其它苯并杂环芳基等。这里的芳基也包括取代的芳基在内。

进一步的，脂肪基包括了甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。烷基也可以含有一些不太活泼的官能团。

进一步的，所述α-酮肟酸酯为苯丙酮肟酸乙酯，合成步骤如下：

①在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的500mL四口瓶中加入0.2mol苄基丙二酸二乙酯和0.21mol乙醇钠的乙醇溶液，冷却到-18℃。

②将0.21mol的亚硝酸钠、20mL乙醇和30mL的水形成的溶液加入到250mL的三口烧瓶中，于25℃下搅拌，并将0.11mol硫酸与20mL乙醇和15mL水形成的溶液滴加进反应器中，生成的亚硝酸乙酯气体导入到上述冷却的溶液中。。

③随着亚硝酸酯的导入，肟化反应不断进行。待硫酸溶液滴加完毕，并保证亚硝酸乙酯完全导入后，维持反应温度，继续反应4小时。

④温度自然升高到室温后，浓缩回收乙醇，加入等体积冰水，用冷的5％稀盐酸调节pH至5，放置即有固体析出。过滤得苯丙酮肟酸乙酯，收率为95％。

进一步的，其他芳丙酮肟酸乙酯用同样的方法来合成。

进一步的，所述α-酮肟酸酯为4-氟苯基丙酮肟酸甲酯，合成方法包括如下步骤：

①在配有电动搅拌、滴液漏斗、低温温度计、回流冷凝管的250mL四口瓶中加入0.1mol 4-氟苄基丙二酸二甲酯和0.11mol甲醇钠的甲醇溶液，冷却到-15℃。

②将0.11mol的亚硝酸钠、10mL甲醇和15mL的水加入100mL的两口烧瓶中，于室温下搅拌，并将0.055mol硫酸与10mL甲醇和5mL水形成的溶液逐滴滴加到三口烧瓶中，生成的亚硝酸甲酯气体导入到上述步骤①的冷却溶液中，发生亚硝化肟化反应。

③随着亚硝酸酯的导入，肟化反应不断进行。待硫酸溶液滴加完毕，亚硝酸甲酯完全导入后，继续反应4小时。